Стент Biofreedom для всего населения

1. ВВЕДЕНИЕ

   БЕСПЛАТНЫЙ РЕГИСТР RUDI по не содержащим полимеров DES (BIOFREEDOM) для лечения ишемической болезни сердца представляет собой проспективный многоцентровый регистр, инициированный исследователями, для всех желающих пациентов с показаниями к чрескожному коронарному вмешательству. В этот реестр будет включено 1000 пациентов примерно в 10 центрах на всей территории Италии, где БИОФРИДОМ одобрен регулирующими органами и доступен для приобретения.

2. ИСХОДНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

2.1 Эволюция коронарных устройств

В 1977 году Андреас Грюнциг выполнил первую баллонную коронарную ангиопластику, революционный метод лечения, который привел к рождению новой специальности «интервенционная кардиология». После этой новаторской процедуры обширные разработки и достижения привели к тому, что чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) стало одной из наиболее часто выполняемых инвазивных медицинских процедур в современной клинической практике. Стентирование коронарных артерий стало широко применяться после публикации знаковых исследований BENESTENT и STRESS, в которых были доказательства того, что стентирование безопасно в отсутствие антикоагулянтной терапии с использованием двойной антитромбоцитарной терапии (DAPT) и/или адекватного развертывания стента во избежание явление тромбоза стента. К 1999 г. коронарное стентирование выполнялось в 84,2% процедур ЧКВ; однако, несмотря на их очевидные преимущества, были сопутствующие проблемы и опасения. В частности, в дополнение к риску тромбоза возникла ятрогенная проблема в виде гиперплазии неоинтимы в стенте. Значительное снижение частоты рестеноза, наблюдаемое при использовании этих DES по сравнению с BMS, было основной движущей силой экспоненциального роста ЧКВ как метода лечения пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Однако даже у постоянных металлических стентов с лекарственным покрытием есть некоторые краткосрочные и долгосрочные ограничения: до сих пор неясная продолжительность двойной антитромбоцитарной терапии, которая тесно связана с риском тромбоза стента, что, хотя и редко, является зловещим событием с плохим прогнозом. Прочные полимеры в СЛП первого поколения, вызывающие реакции гиперчувствительности и хроническое воспаление в слоях сосудов, действительно могут способствовать тромбозу стента. Поэтому, чтобы преодолеть эти поздние нежелательные эффекты за счет снижения токсичности стенок артерий, были разработаны новые платформы DES с более биосовместимыми прочными полимерами, биоразлагаемыми полимерами или без полимеров.

2.2 Технология БИОСВОБОДА

BioFreedom с покрытием Biolimus A9 представляет собой стент с лекарственным покрытием (DCS), который состоит из платформы стента из нержавеющей стали с текстурированной аблюминальной поверхностью, на которую наносится BA9 в растворителе. Стент с лекарственным покрытием прижимают к системе доставки, которая включает в себя полуэластичный баллон высокого давления, встроенный в дистальный конец системы катетера для быстрой замены. Система доставки имеет два рентгеноконтрастных маркера внутри баллона, которые рентгеноскопически отмечают концы стента, чтобы облегчить его правильную установку. Для этого испытания BioFreedom DCS будет доступен с 6 номинальными диаметрами стента (2,25–4,0 мм), семь длин (8-28 мм) и доза Биолимуса А9 15,6 мкг/мм длины стента. Таким образом, после имплантации стент высвобождает антипролиферативный агент непосредственно в стенку сосуда без использования какого-либо полимера в покрытии, тем самым устраняя реакции тканей, связанные с полимером. BA9 является чрезвычайно липофильным, и как только он поглощается стенкой сосуда, процесс, который завершается на 98% в течение 4 недель на животной модели, стент становится BMS. В модели на свинье через 28 и 180 дней стенты BioFreedom ассоциировались с показателем воспаления, который был значительно ниже, чем у стентов с полимерным покрытием Cypher sirolimus, и аналогичен показателю, наблюдаемому с BMS. Поэтому разумно предположить, что этот DCS может иметь преимущество в плане безопасности, с меньшей зависимостью от продолжительного DAPT, чем DES, связанный с полимером. Антипролиферативную эффективность устройства оценивали в ходе первого испытания BioFreedom на людях. Две разные дозы ВА9 на стенте BioFreedom сравнивали со стентом Taxus Liberté у 182 пациентов с низким риском, 92% из которых прошли контрольную ангиографию через 4 или 12 месяцев. ДАТТ была рекомендована как минимум 6 месяцев для всех пациентов. Первичной конечной точкой было сравнение не меньшей эффективности между стандартной дозой BioFreedom и Taxus средней поздней потери просвета в стенте через 12 месяцев (P = 0,001). Кроме того, медиану поздней потери стента сравнивали между тремя группами в исследовании, в результате чего значения составили 0,17 мм для стандартной дозы (15,6 мкг/мм), 0,22 мм для низкой дозы (7,8 мкг/мм) и 0,35 мм для стента Taxus (стандартная доза по сравнению с Taxus: превосходство P = 0,11). Через 2 года клиническая реваскуляризация целевого поражения (TLR) составила 3,4% для стандартной дозы BioFreedom, 9,9% для низкой дозы и 5,0% для Taxus (ns). ЗТ не было ни у одного пациента до 2 лет. На основании этих результатов для дальнейшей клинической оценки было выбрано устройство со стандартной дозой. Недавно было опубликовано обоснование и дизайн исследования LEADERS FREE: рандомизированное двойное слепое сравнение стента с лекарственным покрытием BioFreedom и стента из чистого металла Gazelle у пациентов с высоким риском кровотечения, использующих короткий (1 месяц) курс двойного антитромбоцитарного лечения. терапия. В общей сложности 2456 пациентов с высоким риском кровотечения будут рандомизированы двойным слепым методом в группу стентов с лекарственным покрытием BioFreedom или в контрольную группу (голые металлические стенты Gazelle). Обе группы будут лечиться ДАТТ только в течение 1 месяца, после чего в течение длительного времени будет применяться только аспирин. Через 1 год наблюдения первичная конечная точка безопасности (комбинация сердечной смерти, инфаркта миокарда и тромбоза стента) будет оцениваться с помощью анализа не меньшей эффективности, а первичная конечная точка эффективности (клинически обусловленная реваскуляризация целевого поражения) — с помощью превосходства. анализ. Это исследование должно помочь лучше охарактеризовать запущенную группу пациентов с ЧКВ и количественно оценить их риск тромбоза и кровотечения.

2.2 УСТРОЙСТВО ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

Устройством, которое будет использоваться в этом реестре, является система стента BioFreedom (DCS), покрытая Biolimus A9, производства Biosensors. Стент Biofreedom относится к системе, состоящей из стента с лекарственным покрытием, обжатого на системе доставки (подробности относительно показаний к применению, противопоказаний, подготовки системы, мер предосторожности и предупреждений см. в Инструкции по применению).

3 ЦЕЛЬ РЕЕСТРА

Целью данного реестра является исследование процедурных, а также долгосрочных клинических результатов с точки зрения безопасности и эффективности технологии DES без полимеров у всех желающих пациентов с показаниями к чрескожному коронарному вмешательству.

4 ПРОЦЕСС РЕГИСТРА И ПЛАН ПОСЛЕДУЮЩЕГО КЛИНИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ

БЕСПЛАТНЫЙ РЕГИСТР RUDI — это проспективный многоцентровый национальный реестр, оценивающий безопасность и эффективность с точки зрения процедурных и клинических исходов стента BIOFREEDOM при ежедневном использовании у всех желающих пациентов с показаниями к ЧКВ. Включены все подмножества поражений. Прекращение ДАТТ будет оставлено на усмотрение оператора в соответствии с различными клиническими характеристиками пациентов (высокий риск кровотечения, стабильная популяция и популяция с ОКС).

4.1 Количество пациентов, подлежащих регистрации, и последующее наблюдение за пациентами

В БЕСПЛАТНЫЙ РЕГИСТР RUDI будет зарегистрировано около 1000 пациентов примерно в 10 центрах по всей территории Италии, где стент Biofreedom одобрен регулирующими органами и доступен для приобретения.

Пациенты будут проходить клиническое наблюдение по телефону или при посещении офиса.

4.2 Меры, принимаемые для предотвращения и минимизации предвзятости

Чтобы свести к минимуму предвзятость при оценке результатов MACCE, эти события будут рассматриваться независимым комитетом.

4.3 План клинического наблюдения: 30 дней, 3, 6 месяцев, 1 год, а затем ежегодно до 5 лет после индексной процедуры.

Ангиографическое наблюдение будет проводиться на фоне ишемии. 5. ИСХОДЫ/КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ

Результаты указаны ниже:

5.1 Первичные конечные точки безопасности: кумулятивная иерархическая частота серьезных неблагоприятных сердечных событий (MACCE), определяемая как: сердечная смерть, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), инсульт и тромбоз стента по ARC в любой момент времени и кровотечение, определяемое в соответствии с классификацией BARC. .

5.2 Первичные конечные точки эффективности: клинически обоснованная реваскуляризация целевого поражения (TLR).

5.3 Параметры эффективности: TLR и TVR до 5-летнего наблюдения. 5.4 Параметры безопасности, ориентированные на пациента: смертность от всех причин, любой инфаркт миокарда, тромбоз стента по классификации ARC, до 5 лет наблюдения. Данные о применении двойной антитромбоцитарной терапии также будут собираться и анализироваться в соответствии с разницей в продолжительности (по усмотрению оператора) и прекращении в соответствии с новой классификацией исследования PARIS.

6. ПАЦИЕНТЫ

6.1 Популяция пациентов

В этот реестр будут включены пациенты мужского и женского пола из общей популяции интервенционной кардиологии, которые удовлетворяют критериям включения и исключения. В БЕСПЛАТНЫЙ РЕГИСТР RUDI будут зарегистрированы 1000 пациентов примерно в 10 центрах по всей территории страны (см. раздел 4.1).

6.2 Скрининг пациента и информированное согласие

6.2.1 Скрининг пациентов Все пациенты, госпитализированные для ЧКВ со стентом Biofreedom, должны быть оценены на предмет участия в реестре.

6.2.2 Информированное согласие

Исследователь или назначенное им лицо, прошедшее обучение по протоколу, объяснит характер и объем реестра и проинформирует пациента о потенциальных рисках и преимуществах участия, а также документально подтвердит согласие на лечение стентом Biofreedom в соответствии со стандартной больничной практикой. Для этого реестра пациент должен дать согласие на сбор данных и последующие визиты. Все пациенты (или законно уполномоченные представители пациентов, если применимо) должны подписать, указать дату и время, когда Комитет по медицинской этике (MEC) утвердил информированное согласие, до сбора данных для этого реестра. Получение согласия, предоставление копии пациенту, а также дата и время должны быть задокументированы в истории болезни пациента. Форма информированного согласия должна быть подписана исследователем. Кроме того, подписанное информированное согласие должно храниться в медицинской карте пациента.

6.3 Критерии приемлемости

6.3.1 Общие критерии приемлемости

В этот реестр будут включены пациенты мужского и женского пола из общей популяции интервенционной кардиологии, которым запланировано ЧКВ и имплантация BIOFREEDOM. Все пациенты, госпитализированные для ЧКВ, должны быть оценены для участия в реестре. Выбор этого стента будет оставлен на усмотрение операторов с учетом анатомии коронарных артерий, характеристик поражений и характеристик пациентов. Пациенты должны соответствовать критериям включения, чтобы их можно было включить в реестр. При соблюдении любого из критериев исключения пациент будет исключен из клинической оценки и не может быть зарегистрирован.

На основании характеристик пациентов рекомендации по ДАТТ будут оставлены на усмотрение оператора в соответствии с рекомендациями по ЧКВ и базовыми клиническими характеристиками пациентов с точки зрения признаков высокого риска кровотечения, стабильных пациентов и пациентов с ОКС. Данные о применении двойной антитромбоцитарной терапии также будут собираться и анализироваться с помощью особое внимание уделяется различному прекращению ДАТ (прекращение, прерывание и срыв), как это определено в реестре PARIS.

6.4 Прекращение лечения пациентов

После регистрации каждый пациент должен оставаться в реестре до завершения необходимого периода наблюдения; однако участие пациента является добровольным, и пациент имеет право отказаться от участия в любое время без штрафных санкций или потери выгоды. Возможные причины прекращения приема могут включать, но не ограничиваться следующим:

• Добровольный отказ пациента
• Отказ пациента от врача по клиническим показаниям
• Пациент, выпавший из-под наблюдения: если пациент пропускает два последовательных запланированных момента контрольного наблюдения и попытки связаться с пациентом не увенчались успехом, то пациент считается потерянным для последующего наблюдения.

Никаких дополнительных данных не требуется, и они будут зарегистрированы у пациентов после исключения из реестра. Замены пациентов не будет.

6.5 Завершение реестра

Форма заполнения реестра eCRF должна быть заполнена, когда:

• пациент считается потерянным для наблюдения в соответствии с приведенным выше определением, или
• пациент выходит из регистра или
• исследователь снимает пациента с регистрационного учета или

• последующее наблюдение за пациентом прекращается после завершения последующего наблюдения из регистра (подробности см. в разделе 4.3).

  7. ЛЕЧЕНИЕ И РАСПИСАНИЕ МЕРОПРИЯТИЙ

Стратегия лечения определяется исследователем. Требуется, чтобы каждый регистрирующий исследователь ознакомился с самой последней инструкцией по применению Biofreedom и оценил разделы «противопоказания, предупреждения и меры предосторожности» в отношении рисков и преимуществ лечения потенциальных пациентов.

7.1 Базовый уровень

Подготовка пациентов будет осуществляться в соответствии со стандартной политикой больницы по уходу за пациентами, прошедшими интервенционную кардиологию.

Исходные данные будут собираться в соответствии с eCRF. Синтаксическая оценка будет рассчитана для всех пациентов.

7.2 Процедура

Во время процедуры пациенты будут получать соответствующие антикоагулянты и другие виды терапии в соответствии со стандартной больничной практикой.

Анализ QCA рекомендуется проводить перед имплантацией стента BIOFREEDOM для определения правильного размера. Приветствуются методы ВСУЗИ, ВГ-ВСУЗИ и ОКТ. Эти инструменты визуализации будут предметом анализа подгрупп.

7.3 После процедуры (в больнице)

Данные после процедуры будут собираться в соответствии с eCRF.

7.3.1 Последующее лечение антитромбоцитарными препаратами

Как сообщалось ранее, рекомендуемая продолжительность ДАТТ не менее 6 месяцев с изменениями, оставляемыми на усмотрение оператора в соответствии с ранее выраженными клиническими характеристиками пациента. Конкретный тип ДАТТ будет регистрироваться в соответствии с eCRF с учетом новой классификации прекращения ДАТТ PARIS.

7.4 Клиническое наблюдение

• Клиническое наблюдение будет проводиться через 30 дней, 3, 6 месяцев, 1 год, а затем ежегодно в течение 5 лет после индексной процедуры: посещение офиса рекомендуется после индексной процедуры по телефону или посещениям офиса. Посещение офиса будет поощряться. Ангиографическое наблюдение будет клинически обоснованным.

7.5 Ангиографическое наблюдение

Ангиографическое наблюдение будет клинически обоснованным. Тем не менее, пациенты, подвергающиеся последующему ангиоангиодиагностике и последующему ВСУЗИ или ОКТ, будут включены в анализ подгрупп и оценены внутренними наблюдателями.

8. СУДЕБНОЕ СУДЕБСТВО СОБЫТИЙ

Чтобы свести к минимуму предвзятость при оценке результатов MACCE, эти события будут рассматриваться независимым комитетом по клиническим событиям. Также будет создан Совет по безопасности и мониторингу данных.

9. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

9.1 Статистический обзор

Данные будут рассмотрены Советом по безопасности и мониторингу данных.

Совет по безопасности и мониторингу данных также будет отвечать за:

• Определение того, достаточно ли собранной информации для достижения целей
• Рекомендация модификаций плана статистического анализа для решения дополнительных вопросов исследования на основе обзора данных

9.2 Анализ населения

Все успешно зарегистрированные пациенты будут включены в анализ. 9.3 Расчеты размера выборки и допущения

Поскольку это наблюдательный регистр, направленный на количественную оценку оценки эффекта без прямого сравнения с другими устройствами для коронарной ангиопластики, мы полагались на профилирование доверительного интервала для обоснования размера выборки, не проводя формальный анализ мощности. Основным анализом будет общий и всесторонний анализ, и будет запланирован первичный аналитический подход ко всем поступающим пациентам с ИБС и показаниями к ЧКВ. Соответственно, мы подсчитали, что целевая выборка из 1000 пациентов позволит вычислить достаточно точные 95% доверительные интервалы. В частности, при допущении уровня MACE в 8,0% в течение 1 года (в соответствии с исследованием RUDI 2 и LEADERS FREE доверительные интервалы, рассчитанные с помощью скорректированного метода Вальда, будут составлять от 7,1% до 9,6% для выборки из 1000 пациентов (точечная оценка 80/1000 [1]. 8,0%]). Учитывая, что реестр призван отражать реальных пациентов и практику, не рассматривается возможность ограничения или ограничения регистрации пациентов.

9.4 Статистический анализ Непрерывные конечные точки будут суммированы путем представления общего числа пациентов, среднего значения, стандартного отклонения, медианы, минимума и максимума. Табулирование категориальных параметров будет включать подсчеты и проценты. Результаты будут суммированы как дискретная и непрерывная переменная с использованием метода, описанного выше. Анализ выживания будет выполняться методом Каплана-Мейера. Статистический вывод будет основан на вычислении 95% доверительных интервалов с использованием скорректированного метода Вальда. Дополнительные анализы будут включать ключевые подгруппы, определенные в соответствии с исходным уровнем, поражением и процедурными особенностями, со статистической значимостью, установленной на 5% двустороннем уровне. В частности, для такого двумерного анализа будут использоваться критерий Стьюдента, точный критерий Фишера и логарифмический ранговый критерий, тогда как для корректировки искажающих факторов будут использоваться многомерная линейная регрессия, логистическая регрессия и анализ пропорционального риска Кокса.

10. ПРЯМОЙ ДОСТУП К ИСТОЧНИКАМ/ДОКУМЕНТАМ

Исследователь/учреждение разрешает прямой доступ к исходным данным/документам для проведения мониторинга, аудита, проверки MEC и регулирующих органов, связанных с реестром.

В рамках информированного согласия исследователь или уполномоченное лицо получит разрешение для наблюдателей регистра или регулирующих органов на конфиденциальный просмотр любых записей, идентифицирующих пациентов в этом регистре.

11. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА И ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА

11.1 Утверждение протокола и информированного согласия Главный исследователь в каждом центре должен подтвердить и согласиться с содержанием протокола до участия в этом реестре. Кроме того, главный исследователь получит письменное одобрение протокола, формы информированного согласия и других документов, связанных с реестром, от MEC. Кроме того, исследователь предпримет действия, необходимые для текущего утверждения реестра на своем сайте в соответствии с установленными процедурами MEC.

Исследователь будет регулярно информировать MEC о ходе этого реестра до завершения реестра в соответствии с требованиями MEC.

Исследователь представит любые поправки к протоколу, а также соответствующие изменения формы информированного согласия и получит письменное одобрение MEC до их внедрения в соответствии с требованиями MEC.

11.2 Мониторинг

Будет разработан план мониторинга. Удаленный мониторинг со стороны CRO и анализ первичных документов для событий в течение всего периода исследования независимым Комитетом по событиям будут проводиться для обеспечения соблюдения протокола и применимых нормативных требований.

12. ОБРАБОТКА ДАННЫХ И ВЕДЕНИЕ ЗАПИСЕЙ

В течение всего срока регистрации исследователь будет вести полную и точную документацию, включая, помимо прочего, следующее: медицинские записи, записи о ходе регистрации, лабораторные отчеты, электронные формы отчетов о случаях заболевания, подписанные формы информированного согласия, серийные номера устройств для мониторинга неисправностей, переписку с MEC и регистрационного монитора/спонсора, отчеты о SAE и информацию о прекращении участия пациента или заполнении реестра.

12.1 Исходная документация

• Медицинский анамнез/физическое состояние пациента перед включением в реестр, достаточное для проверки критериев включения в протокол
• Датированные и подписанные записи в день внесения в реестр со ссылкой на спонсора, номер протокола, идентификационный номер пациента и заявление о том, что информированное согласие было получено.
• Датированные и подписанные заметки о каждом посещении пациента
• Сообщения о нежелательных явлениях и их устранении, включая подтверждающие документы, такие как выписка, отчеты лаборатории катетеризации, ЭКГ и результаты лабораторных исследований, включая документацию осведомленности о СНЯ в медицинском учреждении и оценку взаимосвязи между исследовательским устройством и ПЭ.
• Примечания относительно препаратов двойной антитромбоцитарной терапии, принимаемых во время регистрации
• (включая даты начала и окончания)
• Состояние пациента после завершения или снятия с регистрационного учета
• Любые другие данные, необходимые для подтверждения данных, введенных в ИРК.

12.2 Заполнение формы электронной истории болезни

Сбор первичных данных на основе исходно-документированных больничных и / или клинических обзоров карт будет выполняться четко и точно персоналом учреждения, обученным протоколу и заполнению eCRF. Данные eCRF будут собираться для всех зарегистрированных пациентов.

13. ЭТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ

13.1 Проверка Комитетом по медицинской этике Утверждение Комитетом по медицинской этике (MEC) протокола и формы информированного согласия/другой письменной информации, предоставленной пациенту, будет получено главным исследователем в каждом исследовательском центре до участия в этом реестре. Никакие изменения не будут внесены в протокол или форму информированного согласия или другую письменную информацию, предоставленную пациенту, без соответствующего одобрения MEC.

До тех пор, пока реестр не будет завершен, исследователь будет информировать свой MEC о ходе работы с этим реестром в соответствии с требованиями MEC.

Кроме того, любые поправки к протоколу, а также связанные с ними изменения формы информированного согласия будут представлены в MEC, и до их внедрения будет получено письменное одобрение в соответствии с требованиями MEC каждого учреждения.

ПРИЛОЖЕНИЕ I: СОКРАЩЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

%DS: стеноз в процентах по диаметру AE: нежелательное явление CABG: аортокоронарное шунтирование CE: Conformité Européene (EU) DAPT: двойная антитромбоцитарная терапия DES: стент с лекарственным покрытием eCRF: электронная форма отчета о клиническом случае GCP: Надлежащая клиническая практика IFU: Инструкция по применению MACCE: крупное нежелательное сердечное и цереброваскулярное событие MEC: комитет по медицинской этике ИМ: инфаркт миокарда ЧКВ: чрескожное коронарное вмешательство SAE: серьезное нежелательное явление TLR: реваскуляризация целевого поражения TVR: реваскуляризация целевого сосуда