Stent Biofreedom v celé populaci příchozích

1. ÚVOD

   RUDI FREE REGISTRY na bezpolymerovém DES (BIOFREEDOM) pro ischemickou chorobu srdeční je vyšetřovatelem iniciovaný, prospektivní, multicentrický registr všech přicházejících pacientů s indikací k perkutánní koronární intervenci. Tento registr zapíše 1000 pacientů na přibližně 10 místech po celém italském území, kde má BIOFREEDOM regulační schválení a je komerčně dostupný.

2. ZÁKLADNÍ INFORMACE

2.1 Vývoj koronárního zařízení

V roce 1977 Andreas Grüntzig provedl první balónkovou koronární angioplastiku, revoluční léčbu, která vedla ke zrodu nové specializace, „intervenční kardiologie“. Od tohoto průkopnického postupu vyvrcholil rozsáhlý vývoj a pokrok perkutánní koronární intervencí (PCI), která je dnes jedním z nejčastěji prováděných invazivních lékařských postupů v klinické praxi. Koronární stentování se široce zavedlo po zveřejnění přelomové studie BENESTENT a STRESS s důkazy naznačujícími, že stentování je bezpečné při absenci antikoagulační terapie s použitím duální antiagregační terapie (DAPT) a/nebo adekvátního nasazení stentu, aby se předešlo fenomén trombózy stentu. Do roku 1999 bylo koronární stentování provedeno u 84,2 % výkonů PCI; i přes jejich zjevné výhody však byly spojeny problémy a obavy. Nejvýrazněji a kromě rizika trombózy se objevil iatrogenní problém ve formě neointimální hyperplazie ve stentu. Dramatické snížení míry restenózy, pozorované při použití těchto DES ve srovnání s BMS, bylo hlavní hnací silou exponenciálního růstu PCI jako léčby u pacientů s onemocněním koronárních tepen (CAD). I permanentní kovové stenty uvolňující léky však mají určitá krátkodobá a dlouhodobá omezení: stále nejasné trvání duální protidestičkové terapie, která je silně spojena s rizikem trombózy stentu, která, i když není častá, je hrozivou událostí se špatnou prognózou. Odolné polymery v první generaci DES, spouštějící hypersenzitivní reakce a chronický zánět ve vrstvách cév, mohou skutečně podporovat trombózu stentu. Proto, aby se tyto pozdní nežádoucí účinky překonaly snížením toxicity arteriální stěny, byly vyvinuty nové platformy DES s více biokompatibilními odolnými polymery, biodegradabilními polymery nebo polymery bez polymerů.

2.2 Technologie BIOFREEDOM

Biolimus A9-coated BioFreedom je lékem potažený stent (DCS), který se skládá z platformy stentu z nerezové oceli s texturovaným abluminálním povrchem, na který je aplikován BA9 v rozpouštědle. Lékem potažený stent je nalisován na zaváděcí systém, který zahrnuje vysokotlaký, semi-poddajný balónek začleněný do distální špičky katetru pro rychlou výměnu. Zaváděcí systém má uvnitř balónku dvě rentgenkontrastní značky, které fluoroskopicky označují konce stentu pro usnadnění správného umístění stentu. Pro tuto zkoušku bude BioFreedom DCS k dispozici v 6 nominálních průměrech stentu (2,25-4,0 mm), sedm délek (8-28 mm) a dávka Biolimu A9 15,6 μg/mm délky stentu. Po implantaci tak stent uvolňuje antiproliferační činidlo přímo do cévní stěny, bez použití jakéhokoli polymeru v potahu, čímž se eliminují reakce tkáně spojené s polymerem. BA9 je extrémně lipofilní a jakmile je pohlcen cévní stěnou, což je proces, který je z 98 % dokončen po 4 týdnech na zvířecím modelu, stent se stává BMS. U prasečího modelu po 28 a 180 dnech byly stenty BioFreedom spojeny se zánětlivým skóre, které bylo významně nižší než u stentů potažených polymerem eluující Cypher sirolimus a podobné tomu, které bylo pozorováno u BMS. Je proto rozumné předpokládat, že tento DCS může mít bezpečnostní výhodu s menší závislostí na prodloužené DAPT než DES spojený s polymerem. Antiproliferační účinnost zařízení byla hodnocena ve studii BioFreedom first-in-man. Dvě různé dávky BA9 na stentu BioFreedom byly porovnány se stentem Taxus Liberté u 182 pacientů s nízkým rizikem, z nichž 92 % podstoupilo kontrolní angiografii ve 4 nebo 12 měsících. DAPT byl doporučen po dobu nejméně 6 měsíců pro všechny pacienty. Primárním cílovým parametrem bylo srovnání non-inferiority mezi standardní dávkou BioFreedom a Taxus průměrné pozdní ztráty lumenu ve stentu po 12 měsících (P = 0,001). Kromě toho byl mezi třemi skupinami ve studii porovnáván střední pozdní ztráta in-stentu, což vedlo k hodnotám 0,17 mm pro standardní dávku (15,6 μg/mm), 0,22 mm pro nízkou dávku (7,8 μg/mm) a 0,35 mm pro stent Taxus (standardní dávka vs. Taxus: nadřazenost P = 0,11). Po 2 letech byla klinicky řízená revaskularizace cílové léze (TLR) 3,4 % pro standardní dávku BioFreedom, 9,9 % pro nízkou dávku a 5,0 % pro Taxus (ns). U žádného pacienta se do 2 let nevyskytl ST. Na základě těchto výsledků bylo pro další klinické hodnocení vybráno standardní dávkovací zařízení. Nedávno bylo zveřejněno zdůvodnění a design studie LEADERS FREE: Randomizované dvojitě zaslepené srovnání stentu potaženého léčivem BioFreedom vs. holého kovového stentu Gazelle u pacientů s vysokým rizikem krvácení s použitím krátké (1měsíční) kúry duální protidestičkové terapie. Celkem 2456 pacientů s vysokým rizikem krvácení bude randomizováno dvojitě zaslepeným způsobem do stentu potaženého léčivem BioFreedom nebo do kontrolního ramene (stent Gazelle holé kovové). Obě skupiny budou léčeny DAPT pouze po dobu 1 měsíce, po kterém bude následovat dlouhodobě samotný aspirin. Při jednoročním sledování bude primární cíl bezpečnosti (složený ze srdeční smrti, infarktu myokardu a trombózy stentu) hodnocen analýzou non-inferiority a primární cílový bod účinnosti (klinicky řízená revaskularizace cílové léze) pomocí superiority analýza. Tato studie by měla pomoci lépe charakterizovat opomíjenou podskupinu pacientů s PCI a kvantifikovat jejich trombotické a krvácivé riziko.

2.2 STUDIJNÍ ZAŘÍZENÍ

Zařízení, které má být použito v tomto registru, je Biolimus A9-coated BioFreedom stent (DCS) System vyrobený společností Biosensors. Stent Biofreedom označuje systém, který se skládá ze stentu potaženého léčivem, který je nalisován na zaváděcí systém (podrobnosti týkající se indikací k použití, kontraindikací, přípravy systému, opatření a varování najdete v návodu k použití).

3 CÍL REGISTRU

Cílem tohoto registru je prozkoumat procedurální i dlouhodobé klinické výsledky z hlediska bezpečnosti a účinnosti technologie DES bez polymerů u všech přicházejících pacientů s indikací k perkutánní koronární intervenci.

4 PRŮBĚH REGISTRU A PLÁN NÁSLEDNÝCH KLINICKÝCH KONTROL

RUDI FREE REGISTRY je prospektivní multicentrický národní registr hodnotící bezpečnost a účinnost v ternech procedurálních a klinických výsledků stentu BIOFREEDOM při každodenním používání u všech přicházejících pacientů s indikací k PCI. Jsou zahrnuty všechny podskupiny lézí. Ukončení DAPT bude ponecháno na uvážení operátora podle různých klinických charakteristik pacientů (vysoké riziko krvácení, stabilní populace a populace AKS).

4.1 Počet pacientů k registraci a sledování pacienta

RUDI FREE REGISTRY zaregistruje přibližně 1000 pacientů na přibližně 10 místech po celém italském území, kde má stent Biofreedom regulační schválení a je komerčně dostupný.

Pacienti budou klinicky sledováni telefonicky nebo návštěvou v ordinaci.

4.2 Opatření přijatá k zamezení a minimalizaci zkreslení

Aby se minimalizovalo zkreslení při posuzování výsledků MACCE, budou tyto události posuzovat nezávislá komise.

4.3 Plán klinického sledování: 30 dní, 3, 6 měsíců, 1 rok a poté jednou ročně až 5 let po indexové proceduře.

Angiografické sledování bude prováděno ischemií. 5. VÝSLEDKY/KONCOVÉ BODY

Výsledky jsou uvedeny níže:

5.1 Primární bezpečnostní koncové body: kumulativní hierarchická incidence závažných nežádoucích srdečních příhod (MACCE) definovaná jako: srdeční smrt, nefatální infarkt myokardu (MI), cévní mozková příhoda a trombóza stentu definovaná ARC v jakémkoli časovém bodě a krvácení definované podle klasifikace BARC .

5.2 Primární cílové parametry účinnosti: klinicky řízená revaskularizace cílové léze (TLR).

5.3 Parametry účinnosti: TLR a TVR až 5leté sledování. 5.4 Bezpečnostní parametry „orientované na pacienta“: mortalita ze všech příčin, jakýkoli infarkt myokardu, trombóza stentu na základě klasifikace ARC, až 5leté sledování. Údaje o užívání duální protidestičkové terapie budou rovněž shromažďovány a analyzovány podle rozdílu délky trvání (dle uvážení operátora) a ukončení podle nové klasifikace studie PARIS

6. PACIENTI

6.1 Populace pacientů

Pacienti zařazení do tohoto registru budou muži a ženy pocházející z obecné populace intervenční kardiologie, kteří splňují kritéria pro zařazení a vyloučení. RUDI FREE REGISTRY zapíše 1000 pacientů na přibližně 10 místech po celém území státu (viz část 4.1).

6.2 Screening pacienta a informovaný souhlas

6.2.1 Screening pacientů Všichni pacienti přijatí pro PCI se stentem Biofreedom by měli být posouzeni z hlediska účasti v registru.

6.2.2 Informovaný souhlas

Zkoušející nebo pověřená osoba, která byla proškolena o protokolu, vysvětlí povahu a rozsah registru a informuje pacienta o možných rizicích a přínosech účasti a doloží souhlas s léčbou stentem Biofreedom podle standardní nemocniční praxe. Pro tento registr musí pacient souhlasit se sběrem dat a následnými návštěvami. Všichni pacienti (nebo zákonem oprávnění zástupci pacientů, pokud je to relevantní) musí před sběrem dat pro tento registr podepsat, datum a čas schválený informovaný souhlas Lékařské etické komise (MEC). Získání souhlasu, poskytnutí kopie pacientovi spolu s datem a časem musí být doloženo ve zdravotnické dokumentaci pacienta. Formulář informovaného souhlasu musí být podepsán zkoušejícím. Podepsaný informovaný souhlas musí být navíc uchován ve zdravotnické dokumentaci pacienta.

6.3 Kritéria způsobilosti

6.3.1 Obecná kritéria způsobilosti

Pacienti zařazení do tohoto registru budou muži a ženy pocházející z obecné populace intervenční kardiologie, u kterých je plánována implantace PCI a BIOFREEDOM. Všichni pacienti přijatí k PCI by měli být zhodnoceni z hlediska účasti v registru. Výběr tohoto stentu bude ponechán na uvážení operátora s ohledem na koronární anatomii, charakteristiky lézí, charakteristiky pacientů. Aby byli pacienti zařazeni do registru, musí splňovat kritéria zařazení. Pokud je splněno kterékoli z vylučovacích kritérií, bude pacient vyloučen z klinického hodnocení a nemůže být registrován.

Na základě charakteristik pacientů bude doporučení DAPT ponecháno na uvážení operátora v souladu s doporučeními PCI a základními klinickými charakteristikami pacienta ve smyslu vysokého rizika krvácení, stabilních pacientů a pacientů s AKS Údaje o použití duální protidestičkové terapie budou také shromažďovány a analyzovány pomocí zvláštní zaměření na různé ukončení DAPT (přerušení, přerušení a přerušení), jak je definováno v registru PARIS.

6.4 Přerušení léčby pacientem

Po registraci zůstane každý pacient v registru až do ukončení požadovaného období sledování; účast pacienta je však dobrovolná a pacient má právo kdykoli odstoupit bez sankcí nebo ztráty prospěchu. Možné důvody pro přerušení mohou mimo jiné zahrnovat následující:

• Dobrovolné stažení pacienta
• Vysazení pacienta lékařem, jak je klinicky indikováno
• Pacient ztracen při sledování: Pokud pacient zmešká dva po sobě jdoucí naplánované časové body sledování a pokusy o kontaktování pacienta jsou neúspěšné, je pacient považován za ztraceného ve sledování.

Nejsou potřeba žádné další údaje a budou zaznamenány od pacientů po stažení z registru. Pacienti nebudou nahrazeni.

6.5 Dokončení registru

Formulář pro vyplnění registru eCRF musí být vyplněn, když:

• pacient je považován za ztraceného ve sledování podle výše uvedené definice nebo
• pacient vyřadí z registru popř
• zkoušející vyjme pacienta z registru popř

• sledování pacienta je ukončeno po dokončení sledování registru (podrobnosti viz část 4.3)

  7. OŠETŘENÍ A HARMONOGRAM AKCÍ

Strategii léčby určí zkoušející. Je požadováno, aby každý zařazující zkoušející zkontroloval nejnovější IFU Biofreedom a vyhodnotil kontraindikace, varování a bezpečnostní opatření s ohledem na rizika a přínosy pro léčbu potenciálních pacientů.

7.1 Základní linie

Příprava pacienta bude v souladu se standardní politikou nemocnice pro péči o pacienty intervenční kardiologie.

Základní údaje budou shromažďovány podle eCRF. Syntaktické skóre bude vypočítáno u všech pacientů.

7.2 Postup

Během procedury budou pacienti dostávat vhodné antikoagulační a další terapie podle standardní nemocniční praxe.

Pro správnou velikost se před implantací stentu BIOFREEDOM doporučuje analýza QCA. Doporučují se techniky IVUS, VH-IVUS a OCT. Tyto zobrazovací nástroje budou předmětem analýzy podskupin.

7.3 Post-procedura (v nemocnici)

Údaje po proceduře budou shromažďovány podle eCRF

7.3.1 Následná protidestičková medikace

Jak jsme již dříve informovali, doporučuje se minimálně 6měsíční trvání DAPT s variantami ponechánými na uvážení operátora podle předchozí vyjádřené klinické charakteristiky pacienta. Specifický typ DAPT bude zaznamenán podle eCRF s ohledem na novou PARIS klasifikaci ukončení DAPT

7.4 Klinické sledování

• Klinické sledování bude prováděno po 30 dnech, 3, 6 měsících, 1 roce a poté jednou ročně až do 5 let po indexační proceduře: návštěva ordinace je doporučena po proceduře indexování telefonicky nebo návštěvou v ordinaci. Návštěva úřadu bude podporována. Angiografické sledování bude řízeno klinicky.

7.5 Angiografické sledování

Angiografické sledování bude řízeno klinicky. Nicméně pacienti podstupující angiografické sledování a IVUS nebo OCT sledování budou zahrnuti do analýzy podskupin a posouzeni interními pozorovateli.

8. ROZHODOVÁNÍ AKCÍ

Aby se minimalizovalo zkreslení při hodnocení výsledků MACCE, budou tyto události posuzovat nezávislá komise pro klinické události. Bude také zřízena Rada pro bezpečnost a monitorování údajů.

9. STATISTICKÁ ANALÝZA

9.1 Statistický přehled

Údaje budou přezkoumány Radou pro bezpečnost a monitorování údajů.

Rada pro bezpečnost a monitorování údajů bude také odpovědná za:

• Určení, zda jsou shromážděné informace dostatečné k dosažení cílů
• Doporučení úprav plánu statistické analýzy k řešení dalších výzkumných otázek na základě přezkoumání dat

9.2 Analýza populace

Do analýzy budou zahrnuti všichni pacienti, kteří se úspěšně zaregistrují. 9.3 Výpočty a předpoklady velikosti vzorku

Jelikož se jedná o observační registr zaměřený na kvantifikaci odhadů účinku bez přímého srovnání s jinými zařízeními pro koronární angioplastiku, spoléhali jsme na profilování intervalu spolehlivosti pro zdůvodnění velikosti vzorku, aniž bychom pokračovali s formální analýzou síly. Hlavní analýzou bude celková a komplexní analýza a bude plánován primární analytický přístup všech příchozích pacientů s ischemickou chorobou srdeční a indikací k PCI. V souladu s tím jsme vypočítali, že cílový vzorek 1000 pacientů umožní výpočet přiměřeně přesných 95% intervalů spolehlivosti. Konkrétně, za předpokladu 8,0% míry MACE za 1 rok (v souladu se studií RUDI 2 a LEADERS FREE by intervaly spolehlivosti vypočítané upravenou Waldovou metodou byly 7,1 % až 9,6 % pro vzorek 1000 pacientů (bodový odhad 80/1000 [ 8,0 %]). Vzhledem k tomu, že cílem registru je odrážet skutečné pacienty a praxi, neuvažuje se o žádném omezení nebo omezení registrace pacientů.

9.4 Statistické analýzy Průběžné koncové body budou shrnuty uvedením celkového počtu pacientů, průměru, standardní odchylky, mediánu, minima a maxima. Tabulka kategoriálních parametrů bude zahrnovat počty a procenta. Výsledky budou shrnuty jako diskrétní i spojitá proměnná pomocí výše popsané metody. Analýza přežití bude provedena Kaplan-Meierovou metodou. Statistická inference bude založena na výpočtu 95% intervalů spolehlivosti pomocí upravené Waldovy metody. Další analýzy budou zahrnovat klíčové podskupiny definované podle výchozí linie, léze a procedurálních znaků se statistickou významností nastavenou na 5% 2-stranné úrovni. Konkrétně Student t, Fisherův exaktní a log-rank testy budou použity pro takové bivariační analýzy, zatímco multivariabilní lineární regrese, logistická regrese a Coxova proporcionální riziková analýza budou použity k úpravě na zmatky.

10. PŘÍMÝ PŘÍSTUP KE ZDROJOVÝM DATŮM/DOKUMENTŮM

Vyšetřovatel/instituce umožní přímý přístup ke zdrojovým datům/dokumentům, aby bylo možné provádět monitorování související s registrem, audity, přezkoumání MEC a regulační inspekce.

V rámci informovaného souhlasu zkoušející nebo pověřená osoba získá povolení pro monitorující registry nebo regulační orgány, aby důvěrně přezkoumali jakékoli záznamy identifikující pacienty v tomto registru.

11. KONTROLA KVALITY A ZAJIŠTĚNÍ KVALITY

11.1 Protokol a schvalování informovaného souhlasu Hlavní zkoušející na každém pracovišti musí před účastí v tomto registru potvrdit a souhlasit s obsahem protokolu. Hlavní zkoušející také získá písemný souhlas s protokolem, formulářem informovaného souhlasu a dalšími dokumenty souvisejícími s registrem od MEC. Kromě toho zkoušející podnikne kroky nezbytné pro průběžné schválení registru na jejich místě podle zavedených postupů MEC.

Zkoušející bude pravidelně informovat MEC o postupu tohoto registru až do dokončení registru, jak to požaduje MEC.

Zkoušející předloží veškeré změny protokolu a související změny ve formuláři informovaného souhlasu a před implementací získá písemný souhlas MEC, jak to požaduje MEC.

11.2 Monitorování

Bude vytvořen plán monitorování. Dálkové monitorování ze strany CRO a analýza zdrojových dokumentů pro události během období studie nezávislým výborem pro události bude prováděno, aby bylo zajištěno dodržování protokolu a příslušných regulačních požadavků.

12. MANIPULACE S DATAMI A VEDENÍ ZÁZNAMŮ

Po dobu trvání registru bude zkoušející udržovat úplnou a přesnou dokumentaci, mimo jiné včetně: lékařských záznamů, záznamů o průběhu registru, laboratorních zpráv, elektronických formulářů pro hlášení případů, podepsaných formulářů informovaného souhlasu, sériových čísel zařízení pro monitorování poruch, korespondence s monitor/sponzor MEC a registru, zprávy SAE a informace týkající se přerušení nebo dokončení registru pacienta.

12.1 Zdrojová dokumentace

• Zdravotní anamnéza/fyzický stav pacienta před zařazením do registru postačující k ověření vstupních kritérií protokolu
• Datované a podepsané poznámky v den zápisu do registru s uvedením sponzora, čísla protokolu, identifikačního čísla pacienta a prohlášení, že byl získán informovaný souhlas
• Datované a podepsané poznámky z každé návštěvy pacienta
• Hlášené nežádoucí příhody a jejich řešení včetně podpůrných dokumentů, jako jsou souhrny propuštění, katetrizační laboratorní zprávy, EKG a laboratorní výsledky, včetně dokumentace informovanosti o SAE na místě a posouzení vztahu mezi zkoušejícím a zařízením u AE.
• Poznámky týkající se léků Dual Anti Platelet Therapy užívaných během registru
• (včetně data zahájení a ukončení)
• Stav pacienta po dokončení nebo vyřazení z registru
• Jakékoli další údaje požadované k doložení údajů zadaných do CRF

12.2 Vyplnění formuláře elektronické zprávy o případu

Primární sběr dat na základě přehledů nemocničních a/nebo klinik zdokumentovaných zdrojově bude jasně a přesně prováděn personálem na místě vyškoleným na protokol a vyplňování eCRF. Údaje eCRF budou shromažďovány pro všechny registrované pacienty.

13. ETICKÉ ÚVAHY

13.1 Schválení lékařského etického výboru (MEC) pro protokol a formulář informovaného souhlasu / další písemné informace poskytnuté pacientovi obdrží hlavní zkoušející na každém místě výzkumu před účastí v tomto registru. Bez příslušného souhlasu MEC nebudou provedeny žádné změny v protokolu nebo ve formuláři informovaného souhlasu ani v jiných písemných informacích poskytnutých pacientovi.

Dokud nebude registr dokončen, bude zkoušející informovat svůj MEC o postupu tohoto registru podle požadavků MEC.

Dále budou jakékoli dodatky k protokolu a související změny ve formuláři informovaného souhlasu předloženy MEC a před implementací bude získán písemný souhlas v souladu s požadavky MEC každé instituce.

PŘÍLOHA I: ZKRATKY A AKRONYMY

%DS: stenóza procenta průměru AE: nežádoucí příhoda CABG: bypass koronární artérie CE: Conformité Européene (EU) DAPT: Duální antiagregační terapie DES: lékový stent eCRF: elektronický formulář případové zprávy GCP: Správná klinická praxe IFU: Návod k použití MACCE: závažná nežádoucí srdeční a cerebrovaskulární příhoda MEC: lékařská etická komise IM: infarkt myokardu PCI: perkutánní koronární intervence SAE: závažná nežádoucí příhoda TLR: revaskularizace cílové léze TVR: revaskularizace cílových cév