オールカマー集団におけるバイオフリーダム ステント

1. 序章

   冠動脈疾患に対するポリマーフリー DES (BIOFREEDOM) に関する RUDI FREE REGISTRY は、経皮的冠動脈インターベンションを適応とするすべての患者の研究者主導の前向き多施設登録です。 このレジストリには、BIOFREEDOM が規制当局の承認を得て市販されているイタリア領土内の約 10 か所の施設で 1,000 人の患者が登録されます。

2. 背景情報

2.1 冠状動脈デバイスの進化

1977 年、アンドレアス グルンツィヒは、新しい専門分野である「心臓介入学」の誕生につながった革新的な治療法である最初のバルーン冠動脈形成術を実施しました。 この先駆的な処置以来、広範な開発と進歩が、今日の臨床現場で最も頻繁に行われる侵襲的医療処置の 1 つである経皮的冠動脈インターベンション (PCI) に結実しました。 冠状動脈ステント留置術は、画期的なBENESTENT試験とSTRESSの発表後、広く実施されるようになりました。両方とも、抗凝固療法が行われない場合でも、抗血小板二剤併用療法（DAPT）を使用したり、適切なステント留置を行わない場合でもステント留置術が安全であることを示す証拠とともに、冠状動脈ステント留置術は広く実施されるようになりました。ステント血栓症現象。 1999 年までに、冠動脈ステント留置術は PCI 手術の 84.2% で実施されました。しかし、明らかな利点にもかかわらず、それに伴う問題や懸念もありました。 最も注目すべきは、血栓症のリスクに加えて、ステント内新生内膜過形成という医原性の問題が発生したことです。 BMS と比較してこれらの DES の使用で見られる再狭窄率の劇的な低下は、冠動脈疾患 (CAD) 患者の治療法としての PCI の指数関数的成長の主な原動力となっています。 しかし、薬剤溶出性の永久金属ステントにも、短期的および長期的な限界がいくつかあります。抗血小板剤の二剤併用療法の期間はまだ不明であり、ステント血栓症のリスクと強く関連しています。血栓症は頻度は低いものの、予後不良を伴う不気味な出来事です。 第一世代の DES に含まれる耐久性のあるポリマーは、血管層で過敏反応や慢性炎症を引き起こし、実際にステント血栓症を促進する可能性があります。 したがって、動脈壁の毒性を軽減することでこれらの晩期の望ましくない影響を克服するために、より生体適合性の高い耐久性ポリマー、生分解性ポリマー、またはポリマーを含まない新しい DES プラットフォームが開発されました。

2.2 バイオフリーダム技術

Biolimus A9 でコーティングされた BioFreedom は、溶媒中の BA9 が塗布されたテクスチャード加工された管腔外表面を備えたステンレス鋼のステント プラットフォームで構成される薬剤コーティング ステント (DCS) です。 薬剤でコーティングされたステントは、高速交換送達カテーテル システムの遠位端に組み込まれた高圧のセミコンプライアント バルーンを含む送達​​システム上に圧着されます。 送達システムにはバルーン内に 2 つの放射線不透過性マーカーがあり、ステントの適切な配置を容易にするためにステントの端に X 線透視でマークを付けます。 この試験では、BioFreedom DCS は 6 つの公称ステント直径 (2.25 ～ 4.0) で利用可能です。 mm)、7 つの長さ (8 ～ 28 mm)、およびステント長さ 1 mm あたり 15.6 μg の Biolimus A9 の用量。 したがって、移植後、ステントはコーティングにポリマーを使用せずに、抗増殖剤を血管壁に直接放出し、それによってポリマーに関連する組織反応を排除します。 BA9 は非常に親油性が高く、血管壁に取り込まれると、このプロセスは動物モデルでは 4 週間で 98% 完了し、ステントは BMS になります。 28 日および 180 日のブタモデルでは、BioFreedom ステントは、Cypher シロリムス溶出ポリマーでコーティングされたステントよりも大幅に低い炎症スコアと関連しており、BMS で観察されたスコアと同様でした。 したがって、この DCS には、ポリマー関連 DES よりも長時間の DAPT への依存性が低く、安全性の利点があるのではないかと仮説を立てるのは合理的です。 このデバイスの抗増殖効果は、BioFreedom のファーストインマン試験で評価されました。 182 人の低リスク患者を対象に、BioFreedom ステントの 2 つの異なる BA9 用量を Taxus Liberté ステントと比較し、その 92% が 4 か月または 12 か月後に対照血管造影を受けました。 DAPTはすべての患者に対して少なくとも6か月間推奨されました。 主要評価項目は、BioFreedom 標準用量と 12 か月後の平均ステント内後期内腔損失の Taxus との間の非劣性比較でした (P = 0.001)。 さらに、ステント内遅延損失の中央値を研究の 3 つのグループ間で比較したところ、標準用量 (15.6 μg/mm) では 0.17 mm、低用量 (7.8 μg/mm) では 0.22 mm、そしてTaxus ステントの場合は 0.35 mm (標準用量 vs Taxus: 優位性 P = 0.11)。 2年後の臨床主導の標的病変血行再建術（TLR）は、標準用量のBioFreedomでは3.4％、低用量では9.9％、Taxus（ns）では5.0％でした。 2年まではどの患者にもSTはありませんでした。 これらの結果に基づいて、さらなる臨床評価のために標準用量デバイスが選択されました。 最近、LEADERS FREE 試験の理論的根拠とデザインが発表されました: 短期間 (1 か月) の抗血小板剤 2 剤併用療法を用いた、出血リスクの高い患者における BioFreedom 薬剤コーティング ステントと Gazelle ベアメタル ステントのランダム化二重盲検比較治療。 出血のリスクが高いと考えられる合計 2,456 人の患者が、二重盲検法で BioFreedom 薬剤コーティング ステントまたはコントロール アーム (Gazelle ベアメタル ステント) に無作為に割り付けられます。 両方のグループは、1か月間のみDAPTで治療され、その後長期にわたってアスピリンのみで治療されます。 1年間の追跡調査で、主要な安全性評価項目（心臓死、心筋梗塞、ステント血栓症の複合）が非劣性分析によって評価され、主要な有効性評価項目（臨床主導の標的病変の血行再建）が優越性によって評価されます。分析。 この試験は、無視されてきたPCI患者のサブセットをより詳細に特徴づけ、血栓症と出血の両方のリスクを定量化するのに役立つはずだ。

2.2 研究装置

このレジストリで使用されるデバイスは、Biosensors 製の Biolimus A9 コーティングされた BioFreedom ステント (DCS) システムです。 Biofreedom ステントとは、デリバリー システムに圧着された薬剤でコーティングされたステントで構成されるシステムを指します (使用の適応症、禁忌、システムの準備、注意事項、および警告に関する詳細については、IFU を参照してください)。

3 レジストリの目的

本レジストリの目的は、経皮的冠動脈インターベンションの適応があるすべての患者を対象として、ポリマーフリー DES 技術の安全性と有効性の観点から、手順および長期臨床結果を調査することです。

4 登録の流れと臨床フォローアップスケジュール

RUDI FREE REGISTRY は、PCI の適応があるすべての来院患者を対象に、BIOFREEDOM ステントの日常使用における手順および臨床結果の観点から安全性と有効性を評価する、前向きの多施設国家登録です。 すべての病変サブセットが含まれます。 DAPT の中止は、患者のさまざまな臨床的特徴 (出血リスクが高く、安定した患者および ACS 集団) に応じてオペレータの裁量に委ねられます。

4.1 登録患者数と患者フォローアップ

RUDI FREE REGISTRY には、Biofreedom ステントが規制当局の承認を得て市販されているイタリア領土内の約 10 か所の施設で約 1,000 ポイントが登録されます。

患者は電話連絡または来院によって臨床フォローアップを受けます。

4.2 バイアスを回避および最小限に抑えるために講じられる措置

MACCE の結果を評価する際のバイアスを最小限に抑えるために、これらのイベントは独立した委員会によって裁定されます。

4.3 臨床フォローアップ計画: インデックス処置後、30 日、3、6 か月、1 年、その後は 1 年ごと、最大 5 年間。

血管造影によるフォローアップは虚血主導で実行されます。 5. 結果/エンドポイント

結果は以下のように指定されます。

5.1 主要な安全性エンドポイント: 主要な心臓有害事象 (MACCE) の累積階層的発生率: 心臓死、非致死性心筋梗塞 (MI)、脳卒中、任意の時点における ARC 定義のステント血栓症、および BARC 分類に従って定義された出血。

5.2 主要な有効性エンドポイント: 臨床的に推進される標的病変血行再建術 (TLR)。

5.3 有効性パラメーター: 最長 5 年間の追跡調査の TLR および TVR。 5.4 安全性「患者指向」パラメータ: すべての原因による死亡、心筋梗塞、ARC 分類に基づくステント血栓症、最長 5 年間の追跡調査。 抗血小板療法の併用に関するデータも収集され、PARIS研究による新しい分類に従って、期間（オペレーターの裁量による）と中止の違いに従って分析されます。

6. 患者

6.1 患者数

このレジストリに登録される患者は、包含基準および除外基準を満たす一般的な心臓介入患者集団に由来する男性および女性の患者となります。 RUDI FREE REGISTRY には、全国の約 10 か所の施設で 1,000 人の患者が登録されます (セクション 4.1 を参照)。

6.2 患者のスクリーニングとインフォームドコンセント

6.2.1 患者のスクリーニング Biofreedom ステントを使用して PCI のために入院したすべての患者は、登録への参加について評価される必要があります。

6.2.2 インフォームドコンセント

プロトコールについて訓練を受けた治験責任医師または被任命者は、レジストリの性質と範囲を説明し、患者に参加の潜在的なリスクと利点を知らせ、標準的な病院の慣行に従ってバイオフリーダム ステントによる治療への同意を文書化します。 この登録の場合、患者はデータ収集とフォローアップ訪問に同意する必要があります。 すべての患者 (または該当する場合は法的に権限を与えられた患者の代理人) は、このレジストリのデータ収集に先立って、医療倫理委員会 (MEC) が承認したインフォームド コンセントに日時を記入して署名する必要があります。 同意の取得、コピーの患者への提供、および日付と時刻を患者の医療記録に文書化する必要があります。 インフォームドコンセントフォームには研究者が署名する必要があります。 さらに、署名されたインフォームドコンセントは患者の医療記録に保管しなければなりません。

6.3 適格基準

6.3.1 一般的な適格基準

このレジストリに登録される患者は、PCI および BIOFREEDOM 移植が予定されている一般の心臓介入患者集団に由来する男性および女性の患者となります。 PCI のために入院したすべての患者は、登録への参加について評価される必要があります。 このステントの選択は、冠状動脈の解剖学的構造、病変の特徴、患者の特徴を考慮して術者の裁量に委ねられます。 患者は登録の対象となる包含基準を満たしている必要があります。 除外基準のいずれかが満たされる場合、患者は臨床評価から除外され、登録できません。

患者の特徴に基づいて、DAPT の推奨は、PCI ガイドラインと、高出血リスク特徴、安定患者および ACS 患者に関する基礎臨床患者の特徴に従って、オペレーターの裁量に委ねられます。抗血小板療法の 2 剤併用に関するデータも収集され、分析されます。特に、PARIS レジストリで定義されているさまざまな DAPT 中止 (中止、中断、中断) に焦点を当てます。

6.4 患者の中止

一旦登録されると、各患者は必要な追跡期間が完了するまで登録されたままとなります。ただし、患者の参加は任意であり、患者はペナルティや利益の損失なしにいつでも参加を取りやめる権利を有します。 考えられる中止の理由としては次のようなものが考えられますが、これらに限定されません。

• 患者の自主的な離脱
• 臨床的に必要とされる医師による患者の離脱
• 患者のフォローアップ不能: 患者が予定されたフォローアップ時点を 2 回連続して逃し、患者への連絡が失敗した場合、患者はフォローアップ不能とみなされます。

追加のデータは必要なく、レジストリから削除された患者から記録されます。 患者が入れ替わることはありません。

6.5 レジストリの完成

eCRF レジストリ記入フォームは、次の場合に記入する必要があります。

• 患者は上記の定義に従って経過観察ができなくなったとみなされる、または
• 患者が登録を取り下げるか、
• 研究者が患者を登録から取り下げるか、

• 患者の追跡調査は登録追跡調査が完了すると終了します（詳細についてはセクション 4.3 を参照）

  7. 治療とイベントのスケジュール

治療戦略は研究者によって決定されます。 登録する各研究者は、最新の Biofreedom IFU を確認し、潜在的な患者を治療する際のリスクと利点に関する禁忌、警告、予防措置のセクションを評価する必要があります。

7.1 ベースライン

患者の準備は、インターベンション心臓病患者のケアに関する標準的な病院の方針に従って行われます。

ベースライン データは eCRF に従って収集されます。 構文スコアはすべての患者で計算されます。

7.2 手順

手術中、患者は標準的な病院の診療に従って適切な抗凝固療法およびその他の治療を受けます。

正しいサイズ設定のために、BIOFREEDOM ステントの移植前に QCA 分析を行うことをお勧めします。 IVUS、VH-IVUS、OCT 技術が推奨されます。 これらの画像ツールはサブグループ分析の対象になります。

7.3 処置後（院内）

処置後のデータは eCRF に従って収集されます

7.3.1 抗血小板薬のフォローアップ

以前に通知されたように、DAPT の最低 6 か月の期間が推奨されますが、以前に発現した臨床症状のある患者の特徴に応じて変更はオペレーターの裁量に任されています。DAPT 中止の新しい PARIS 分類を考慮して、特定のタイプの DAPT が eCRF に従って記録されます。

7.4 臨床経過観察

• 臨床フォローアップは、インデックス処置後 30 日、3 ヵ月、6 ヵ月、1 年、その後 5 年まで毎年行われます。インデックス処置後の来院は、電話連絡または来院が推奨されます。 オフィス訪問を奨励します。 血管造影によるフォローアップは臨床的に行われます。

7.5 血管造影検査の追跡調査

血管造影によるフォローアップは臨床的に行われます。 ただし、血管追跡およびIVUSまたはOCT追跡を受けている患者はサブグループ分析に含まれ、内部観察者によって判断されます。

8. イベントの審査

MACCE 結果の評価における偏りを最小限に抑えるために、これらのイベントは独立した臨床イベント委員会によって裁定されます。 データの安全性および監視委員会も設立されます。

9. 統計的分析

9.1 統計の概要

データはデータ安全監視委員会によって審査されます。

データ安全監視委員会は次の責任も負います。

• 収集された情報が目的に対処するのに十分であるかどうかの判断
• データのレビューに基づいて追加の研究課題に対処するために統計分析計画の修正を推奨する

9.2 母集団の分析

正常に登録されたすべての患者が分析に含まれます。 9.3 サンプルサイズの計算と仮定

これは、冠状動脈形成術用の他のデバイスと直接比較することなく効果推定値を定量化することを目的とした観察レジストリであるため、正式な検出力分析を進めることなく、サンプルサイズの正当性を信頼区間プロファイリングに依存しました。 主な解析は全体的かつ包括的な解析であり、冠動脈疾患を有するオールカマー患者およびPCIの適応を対象とした一次解析アプローチが計画される。 したがって、1000 人の患者のターゲット サンプルにより、かなり正確な 95% 信頼区間の計算が可能になると計算しました。 具体的には、1 年後の MACE 率が 8.0% であると仮定すると (RUDI 2 研究と LEADERS FREE に従って、調整済み Wald 法で計算された信頼区間は、患者 1000 人のサンプルで 7.1% ～ 9.6% になります (点推定値 80/1000 [ 8.0%]）。 レジストリが現実世界の患者と診療を反映することを目的としているため、患者の登録を制限または制限する事前の準備は考慮されていません。

9.4 統計分析 連続エンドポイントは、患者の総数、平均、標準偏差、中央値、最小値、および最大値を提示することによって要約されます。 カテゴリパラメータの表には、数とパーセンテージが含まれます。 結果は、上記の方法を使用して、離散変数と連続変数の両方として要約されます。 生存分析はカプランマイヤー法で実行されます。 統計的推論は、調整済み Wald 法を使用した 95% 信頼区間の計算に基づきます。 追加の分析には、ベースライン、病変、および処置上の特徴に従って定義された主要なサブグループが含まれ、統計的有意性は 5% 両側レベルに設定されます。 具体的には、このような二変量解析にはスチューデント t 検定、フィッシャー正確検定、およびログランク検定が使用され、交絡因子の調整には多変量線形回帰、ロジスティック回帰、およびコックス比例ハザード解析が使用されます。

10. ソースデータ/ドキュメントへの直接アクセス

研究者/機関は、レジストリ関連のモニタリング、監査、MEC レビュー、および規制検査を実行するために、ソース データ/文書への直接アクセスを許可します。

インフォームド・コンセントの一環として、治験責任医師または被指名人は、登録モニターまたは規制当局がこの登録内の患者を特定する記録を内密に検討する許可を取得します。

11. 品質管理と品質保証

11.1 プロトコールとインフォームド・コンセントの承認 各施設の主任研究者は、このレジストリに参加する前に、プロトコールの内容を確認し、同意する必要があります。 また、研究代表者は、MEC から治験実施計画書、インフォームドコンセントフォーム、その他のレジストリ関連文書の書面による承認を取得します。 さらに、調査官は、MEC の確立された手順に従って、現場で継続的なレジストリの承認に必要な措置を講じます。

調査官は、MEC の要求に応じて登録が完了するまで、定期的にこの登録の進捗状況を MEC に通知します。

研究者は、MEC の要求に応じて、実施計画書への修正および関連するインフォームドコンセントフォームの変更を提出し、実施前に書面による MEC の承認を取得します。

11.2 モニタリング

モニタリング計画が策定されます。 CRO による遠隔監視と独立したイベント委員会による調査期間中のイベントのソース文書分析が実施され、プロトコルと該当する規制要件の遵守が保証されます。

12. データの取り扱いと記録の保管

レジストリの期間中、治験責任医師は、医療記録、レジストリの進行記録、検査報告書、電子症例報告フォーム、署名済みのインフォームドコンセントフォーム、故障を監視するためのデバイスのシリアル番号、患者との通信などを含むがこれらに限定されない、完全かつ正確な文書を維持します。 MEC および登録モニター/スポンサー、SAE レポート、および患者の中止または登録の完了に関する情報。

12.1 ソースドキュメント

• プロトコール登録基準を検証するのに十分なレジストリへの参加前の患者の病歴/身体状態
• スポンサー、プロトコール番号、患者 ID 番号、およびインフォームド・コンセントが得られた旨の声明を記載した、登録日の日付が記入され署名されたメモ
• 各患者の訪問からの日付と署名のあるメモ
• 報告された有害事象とその解決には、退院概要、カテーテル検査報告書、心電図、重篤な有害事象の現場での認識や有害事象の治験責任医師の機器関係評価の文書を含む検査結果などの裏付け文書が含まれます。
• 登録中に服用した二重抗血小板療法薬に関する注意事項
• (開始日と終了日を含む)
• 登録完了時または登録から取り消されたときの患者の状態
• CRF に入力されたデータを実証するために必要なその他のデータ

12.2 電子症例報告フォームの記入

情報源に文書化された病院および/または診療所のカルテのレビューに基づく一次データ収集は、プロトコールと eCRF の完了について訓練を受けた現場担当者によって明確かつ正確に実行されます。 eCRF データは、登録されているすべての患者について収集されます。

13. 倫理的配慮

13.1 医倫理委員会のレビュー 患者に提供されるプロトコールおよびインフォームドコンセントフォーム/その他の書面情報に対する医倫理委員会 (MEC) の承認は、この登録に参加する前に各治験施設の主任研究者によって取得されます。 MEC による適切な承認がない限り、プロトコール、インフォームドコンセントフォーム、または患者に提供されるその他の書面による情報は変更されません。

レジストリが完了するまで、調査官は MEC の要件に従って、このレジストリの進捗状況を MEC に通知します。

さらに、プロトコルの修正および関連するインフォームドコンセントフォームの変更は、各機関の MEC 要件に従って、MEC に提出され、実施前に書面による承認が得られます。

付録 I: 略語と頭字語

%DS: 狭窄直径パーセント AE: 有害事象 CABG: 冠状動脈バイパスグラフト CE: Conformité Européene (EU) DAPT: デュアル抗血小板療法 DES: 薬剤溶出ステント eCRF: 電子症例報告フォーム GCP: 適正臨床基準 IFU: 使用説明書MACCE: 心臓および脳血管の重大な有害事象 MEC: 医療倫理委員会 MI: 心筋梗塞 PCI: 経皮的冠動脈インターベンション SAE: 重篤な有害事象 TLR: 標的病変の血行再建術 TVR: 標的血管の血行再建術