모든 인구 집단의 생체자유 스텐트

1. 소개

   관상동맥 질환에 대한 폴리머 프리 DES(BIOFREEDOM)의 RUDI FREE REGISTRY는 경피적 관상동맥 중재술 적응증이 있는 모든 내원 환자의 조사자 개시, 전향적, 다기관 등록입니다. 이 레지스트리는 BIOFREEDOM이 규제 승인을 받고 상업적으로 이용 가능한 이탈리아 영토 전역의 약 10개 사이트에서 1000명의 환자를 등록할 것입니다.

2. 배경 정보

2.1 관상 장치 진화

1977년 Andreas Grüntzig는 새로운 전문 분야인 "심장 중재술"의 탄생으로 이어진 혁신적인 치료법인 최초의 풍선 관상동맥 성형술을 시행했습니다. 그 선구적인 절차 이후 광범위한 개발과 발전으로 경피적 관상동맥 중재술(PCI)이 오늘날 임상에서 가장 자주 수행되는 침습적 의료 절차 중 하나가 되었습니다. 관상동맥 스텐트 시술은 획기적인 BENESTENT 임상시험과 STRESS가 발표된 후 널리 시행되었으며 이중 항혈소판 요법(DAPT) 및/또는 적절한 스텐트 배치를 통해 항응고 요법 없이 스텐트 시술이 안전하다는 증거가 있습니다. 스텐트 혈전증 현상. 1999년까지 PCI 시술의 84.2%에서 관상동맥 스텐트 시술이 시행되었습니다. 그러나 명백한 이점에도 불구하고 관련 문제와 우려가 있었습니다. 특히 혈전증의 위험 외에도 스텐트 내 신생 내막 증식의 형태로 의원성 문제가 나타났습니다. BMS와 비교하여 이러한 DES의 사용으로 볼 수 있는 재협착률의 극적인 감소는 관상동맥질환(CAD) 환자의 치료로서 PCI의 기하급수적 성장의 주요 원동력이었습니다. 그러나 약물 용출 영구 금속 스텐트도 장단기적으로 몇 가지 제한 사항이 있습니다. 드물기는 하지만 예후가 좋지 않은 불길한 사건인 스텐트 혈전증의 위험과 강력하게 연관되는 이중 항혈소판 요법의 지속 기간이 여전히 불분명합니다. 혈관층에서 과민 반응과 만성 염증을 유발하는 1세대 DES의 내구성 있는 폴리머는 실제로 스텐트 혈전증을 촉진할 수 있습니다. 따라서 동맥벽 독성을 줄임으로써 이러한 후기 바람직하지 않은 효과를 극복하기 위해 생체 적합성 내구성 폴리머, 생분해성 폴리머 또는 폴리머가 없는 새로운 DES 플랫폼이 개발되었습니다.

2.2 바이오프리덤 기술

Biolimus A9 코팅 BioFreedom은 솔벤트의 BA9가 적용되는 질감이 있는 비내강 표면이 있는 스테인리스 스틸 스텐트 플랫폼으로 구성된 약물 코팅 스텐트(DCS)입니다. 약물 코팅된 스텐트는 빠른 교환 전달 카테터 시스템의 원위 팁에 통합된 고압 반순응성 풍선을 포함하는 전달 시스템에 압착됩니다. 전달 시스템에는 풍선 내부에 두 개의 방사선 불투과성 마커가 있어 스텐트의 적절한 배치를 용이하게 하기 위해 스텐트의 끝을 형광투시로 표시합니다. 이 시험에서 BioFreedom DCS는 6가지 공칭 스텐트 직경(2.25-4.0 mm), 7개의 길이(8-28 mm), 및 스텐트 길이의 15.6 μg/mm의 Biolimus A9 투여량. 따라서 이식 후 스텐트는 코팅에 폴리머를 사용하지 않고 항증식제를 혈관벽으로 직접 방출하여 폴리머 관련 조직 반응을 제거합니다. BA9는 매우 친유성이며 일단 혈관벽에 흡수되면 동물 모델에서 4주에 98% 완료되는 프로세스인 스텐트는 BMS가 됩니다. 28일 및 180일의 돼지 모델에서 BioFreedom 스텐트는 사이퍼 시롤리무스 용출 폴리머 코팅 스텐트보다 훨씬 낮은 염증 점수와 관련이 있었으며 BMS에서 관찰된 것과 유사했습니다. 따라서 이 DCS가 폴리머 관련 DES보다 연장된 DAPT에 대한 의존도가 낮고 안전 이점이 있을 수 있다는 가설을 세우는 것이 합리적입니다. 이 장치의 항증식 효능은 BioFreedom 최초 임상 시험에서 평가되었습니다. 182명의 저위험 환자를 대상으로 BioFreedom 스텐트의 두 가지 다른 BA9 용량을 Taxus Liberté 스텐트와 비교했으며, 이들 중 92%는 4개월 또는 12개월에 대조 혈관 조영술을 받았습니다. DAPT는 모든 환자에게 최소 6개월 동안 권장되었습니다. 1차 종점은 BioFreedom 표준 용량과 12개월에 평균 스텐트 내 후기 내강 손실의 Taxus 사이의 비열등성 비교였습니다(P = .001). 또한 연구의 세 그룹 간에 중간 스텐트 내 지연 손실을 비교한 결과 표준 용량(15.6μg/mm)의 경우 0.17mm, 저용량(7.8μg/mm)의 경우 0.22mm, Taxus 스텐트의 경우 0.35mm(표준 투여량 vs Taxus: 우월성 P = .11). 2년에 임상적으로 유도된 표적 병변 재관류술(TLR)은 표준 용량 BioFreedom의 경우 3.4%, 저용량의 경우 9.9%, Taxus(ns)의 경우 5.0%였습니다. 최대 2년 동안 어떤 환자에서도 ST가 없었습니다. 이러한 결과를 바탕으로 추가 임상 평가를 위해 표준 용량 장치를 선택했습니다. 최근 LEADERS FREE 시험의 이론적 근거와 디자인이 발표되었습니다. 단기(1개월) 이중 항혈소판제를 사용하여 출혈 위험이 높은 환자를 대상으로 BioFreedom 약물 코팅 스텐트와 Gazelle 베어 메탈 스텐트의 무작위 이중 맹검 비교 요법. 출혈 위험이 높은 것으로 간주되는 총 2,456명의 환자가 이중 맹검 방식으로 BioFreedom 약물 코팅 스텐트 또는 대조군(Gazelle 베어 메탈 스텐트)에 무작위 배정됩니다. 두 그룹 모두 1개월 동안만 DAPT로 치료를 받은 후 장기간 아스피린 단독 치료를 받게 됩니다. 1년 추적조사에서 1차 안전성 종점(심장사, 심근경색 및 스텐트 혈전증의 복합)은 비열등성 분석으로 평가하고 1차 효능 종점(임상적으로 유도된 표적 병변 재관류술)은 우월성으로 평가합니다. 분석. 이 시험은 소외된 PCI 환자 하위 집합을 더 잘 특성화하고 혈전 및 출혈 위험을 정량화하는 데 도움이 될 것입니다.

2.2 학습 장치

이 레지스트리에서 사용되는 장치는 Biosensors에서 제조한 Biolimus A9 코팅 BioFreedom 스텐트(DCS) 시스템입니다. Biofreedom 스텐트는 전달 시스템에 압착되는 약물 코팅 스텐트로 구성된 시스템을 의미합니다(사용 적응증, 금기 사항, 시스템 준비, 주의 사항 및 경고에 대한 자세한 내용은 IFU 참조).

3 등록 목적

현재 레지스트리의 목적은 경피적 관상동맥 중재술 적응증이 있는 모든 내원 환자에서 폴리머가 없는 DES 기술의 안전성과 효능 측면에서 절차적 및 장기적인 임상 결과를 조사하는 것입니다.

4 레지스트리 흐름 및 임상 후속 조치 일정

RUDI FREE REGISTRY는 PCI 적응증이 있는 모든 내원 환자에서 매일 사용하는 BIOFREEDOM 스텐트의 절차 및 임상 결과 측면에서 안전성과 효능을 평가하는 유망한 다기관 국가 레지스트리입니다. 모든 병변 하위 집합이 포함됩니다. DAPT 중단은 환자의 다양한 임상 특성(고출혈 위험, 안정 및 ACS 집단)에 따라 시술자의 재량에 맡깁니다.

4.1 등록할 환자 수 및 환자 추적

RUDI FREE REGISTRY는 Biofreedom 스텐트가 규제 승인을 받고 상업적으로 이용 가능한 이탈리아 영토 전역의 약 10개 사이트에서 약 1000pts를 등록할 것입니다.

환자는 전화 연락이나 진료실 방문을 통해 임상적 후속 조치를 받게 됩니다.

4.2 편견을 피하고 최소화하기 위해 취한 조치

MACCE 결과를 평가할 때 편견을 최소화하기 위해 이러한 이벤트는 독립적인 위원회에서 판단합니다.

4.3 임상적 추적 계획: 인덱스 시술 후 30일, 3개월, 6개월, 1년, 그리고 매년 최대 5년.

혈관 조영 후속 조치는 허혈로 인해 수행됩니다. 5. 결과/종료점

결과는 아래와 같습니다.

5.1 1차 안전성 종점: 임의의 시점에서 심장사, 비치명적 심근경색(MI), 뇌졸중 및 ARC 정의 스텐트 혈전증 및 BARC 분류에 따라 정의된 출혈로 정의되는 주요 심장 부작용(MACCE)의 누적 계층 발생률 .

5.2 1차 효능 종점: 임상적으로 유도된 표적 병변 재관류술(TLR).

5.3 효능 매개변수: TLR 및 TVR 최대 5년 추적. 5.4 안전성 "환자 지향" 매개변수: 모든 원인 사망, 모든 심근 경색, ARC 분류에 기초한 스텐트 혈전증, 최대 5년 추적. 이중 항혈소판제 사용에 대한 데이터도 PARIS 연구의 새로운 분류에 따라 기간(작업자 재량에 따름)과 중단의 차이에 따라 수집 및 분석됩니다.

6. 환자

6.1 환자 모집단

이 레지스트리에 등록된 환자는 포함 및 제외 기준을 충족하는 일반적인 중재적 심장학 모집단에서 파생된 남성 및 여성 환자입니다. RUDI FREE REGISTRY는 전국의 약 10개 사이트에서 1000명의 환자를 등록할 것입니다(섹션 4.1 참조).

6.2 환자 선별 및 사전 동의

6.2.1 환자 선별 Biofreedom 스텐트를 사용하여 PCI에 입원한 모든 환자는 레지스트리 참여 여부를 평가해야 합니다.

6.2.2 사전 동의

프로토콜에 대한 교육을 받은 조사자 또는 피지명인은 등록의 성격과 범위를 설명하고 참여의 잠재적 위험과 이점을 환자에게 알리고 표준 병원 관행에 따라 Biofreedom 스텐트를 사용한 치료에 대한 동의를 문서화합니다. 이 등록을 위해 환자는 데이터 수집 및 후속 방문에 동의해야 합니다. 모든 환자(또는 해당되는 경우 법적으로 권한을 부여받은 환자 대리인)는 이 레지스트리에 대한 데이터 수집 전에 의료 윤리 위원회(MEC)가 승인한 정보에 입각한 동의서에 서명해야 합니다. 동의를 얻으면 날짜 및 시간과 함께 환자에게 사본 제공이 환자의 의료 기록에 문서화되어야 합니다. 정보에 입각한 동의서는 조사자가 서명해야 합니다. 또한, 서명된 정보에 입각한 동의서는 환자의 의료 기록에 보관해야 합니다.

6.3 자격 기준

6.3.1 일반 자격 기준

이 레지스트리에 등록된 환자는 PCI 및 BIOFREEDOM 이식이 예정된 일반 중재적 심장학 집단에서 파생된 남성 및 여성 환자입니다. PCI에 대해 입원한 모든 환자는 레지스트리 참여에 대해 평가되어야 합니다. 이 스텐트의 선택은 관상동맥의 해부학적 구조, 병변의 특성, 환자의 특성을 고려하여 시술자의 재량에 맡긴다. 환자는 등록을 위해 고려되는 포함 기준을 충족해야 합니다. 제외 기준 중 하나라도 충족되면 환자는 임상 평가에서 제외되며 등록할 수 없습니다.

환자 특성에 기초하여 DAPT 권장 사항은 PCI 가이드라인 및 고출혈 위험 특징, 안정 환자 및 ACS 환자 측면에서 기본 임상 환자의 특성에 따라 시술자의 재량에 맡깁니다. 이중 항혈소판 요법 사용에 대한 데이터도 수집되고 분석됩니다. PARIS 레지스트리에 정의된 다양한 DAPT 중단(중단, 중단 및 중단)에 특히 중점을 둡니다.

6.4 환자 중단

일단 등록되면 각 환자는 필요한 후속 조치 기간이 완료될 때까지 등록부에 남게 됩니다. 그러나 환자의 참여는 자발적이며 환자는 불이익이나 혜택 손실 없이 언제든지 철회할 권리가 있습니다. 중단 사유는 다음과 같으나 이에 국한되지는 않습니다.

• 환자 자발적 철회
• 임상적으로 지시된 의사의 환자 철회
• 후속 조치에 실패한 환자: 환자가 두 번 연속으로 예정된 후속 조치 시점을 놓치고 환자와의 연락 시도가 실패한 경우 환자는 후속 조치에 실패한 것으로 간주됩니다.

추가 데이터는 필요하지 않으며 레지스트리에서 철회되면 환자로부터 기록됩니다. 환자는 교체되지 않습니다.

6.5 레지스트리 완성

다음과 같은 경우 eCRF 레지스트리 작성 양식을 작성해야 합니다.

• 환자가 위의 정의에 따라 후속 조치 상실로 간주되거나
• 환자가 레지스트리에서 탈퇴하거나
• 조사관이 레지스트리에서 환자를 철회하거나

• 등록 후속 조치가 완료되면 환자의 후속 조치가 종료됩니다(자세한 내용은 섹션 4.3 참조).

  7. 이벤트 처리 및 일정

치료 전략은 연구자에 의해 결정될 것입니다. 각 등록 조사자는 가장 최근의 Biofreedom IFU를 검토하고 잠재적 환자 치료의 위험 및 이점과 관련하여 금기 사항, 경고 및 예방 조치 섹션을 평가해야 합니다.

7.1 기준선

환자 준비는 중재적 심장학 환자 치료를 위한 표준 병원 정책에 따라 이루어집니다.

기본 데이터는 eCRF에 따라 수집됩니다. 구문 점수는 모든 환자에서 계산됩니다.

7.2 절차

절차 중에 환자는 표준 병원 관행에 따라 적절한 항응고 및 기타 요법을 받게 됩니다.

올바른 크기 조정을 위해 BIOFREEDOM 스텐트를 이식하기 전에 QCA 분석을 권장합니다. IVUS, VH-IVUS 및 OCT 기술이 권장됩니다. 이러한 이미징 도구는 하위 그룹 분석의 대상이 됩니다.

7.3 시술 후(병원 내)

절차 후 데이터는 eCRF에 따라 수집됩니다.

7.3.1 항혈소판제 후속 조치

이전에 알려드린 바와 같이 최소 6개월의 DAPT 기간이 권장되며 이전에 표현된 임상 환자의 특성에 따라 운영자의 재량에 따라 변동될 수 있습니다. 특정 유형의 DAPT는 DAPT 중단의 새로운 PARIS 분류를 고려하여 eCRF에 따라 기록됩니다.

7.4 임상 후속 조치

• 인덱스 시술 후 30일, 3개월, 6개월, 1년, 그 후 최대 5년까지 임상 추적이 수행됩니다. 인덱스 시술 후 전화 연락 또는 사무실 방문을 통해 사무실 방문을 권장합니다. 사무실 방문을 권장합니다. 혈관조영 후속 조치는 임상적으로 추진될 것입니다.

7.5 혈관 조영 추적

혈관조영 후속 조치는 임상적으로 추진될 것입니다. 그러나 혈관 추적 및 IVUS 또는 OCT 추적을 받는 환자는 하위 그룹 분석에 포함되고 내부 관찰자가 판단합니다.

8. 사건의 조정

MACCE 결과를 평가할 때 편견을 최소화하기 위해 이러한 사건은 독립적인 임상 사건 위원회에서 판단합니다. 데이터 안전 및 모니터링 위원회도 설립됩니다.

9. 통계 분석

9.1 통계 개요

데이터는 데이터 안전 및 모니터링 위원회에서 검토합니다.

데이터 안전 및 모니터링 위원회는 또한 다음을 담당합니다.

• 수집된 정보가 목적을 달성하기에 충분한지 판단
• 데이터 검토를 기반으로 추가 연구 질문을 해결하기 위해 통계 분석 계획에 대한 수정 권장

9.2 분석 모집단

성공적으로 등록된 모든 환자가 분석에 포함됩니다. 9.3 표본 크기 계산 및 가정

이것은 관상 동맥 성형술을 위한 다른 장치와 직접 비교하지 않고 효과 추정치를 정량화하는 것을 목표로 하는 관찰 레지스트리이므로 공식 전력 분석을 진행하지 않고 샘플 크기 정당화를 위한 신뢰 구간 프로파일링에 의존했습니다. 주요 분석은 종합적이고 포괄적인 분석이 될 것이며 관상동맥질환 및 PCI 적응증이 있는 모든 내원 환자의 1차 분석적 접근으로 계획될 것이다. 따라서, 우리는 1000명의 환자로 구성된 목표 샘플이 합리적으로 정확한 95% 신뢰 구간의 계산을 가능하게 할 것이라고 계산했습니다. 특히, 1년에 8.0%의 MACE 비율을 가정하면(RUDI 2 연구 및 LEADERS FREE에 따라 조정된 Wald 방법으로 계산된 신뢰 구간은 1000명의 환자 샘플에 대해 7.1%에서 9.6%가 됩니다(점 추정치 80/1000 [ 8.0%]). 레지스트리가 실제 환자와 관행을 반영하는 것을 목표로 한다는 점을 감안할 때 환자 등록을 제한하거나 제한하는 사전 규정은 고려되지 않습니다.

9.4 통계 분석 총 환자 수, 평균, 표준 편차, 중앙값, 최소값 및 최대값을 제시하여 연속 종료점을 요약합니다. 범주 매개변수의 표에는 개수와 백분율이 포함됩니다. 결과는 위에서 설명한 방법을 사용하여 불연속 변수와 연속 변수로 요약됩니다. 생존 분석은 Kaplan-Meier 방법으로 수행됩니다. 통계적 추론은 조정된 Wald 방법을 사용한 95% 신뢰 구간의 계산을 기반으로 합니다. 추가 분석에는 기준선, 병변 및 절차적 특징에 따라 정의된 주요 하위 그룹이 포함되며 통계적 유의성은 5% 양측 수준으로 설정됩니다. 구체적으로 스튜던트 t, 피셔 정확 및 로그 순위 테스트는 이러한 이변량 분석에 사용되는 반면 다변수 선형 회귀, 로지스틱 회귀 및 Cox 비례 위험 분석은 혼란 요인을 조정하는 데 사용됩니다.

10. 원본 데이터/문서에 대한 직접 액세스

조사자/기관은 레지스트리 관련 모니터링, 감사, MEC 검토 및 규제 검사를 수행하기 위해 원본 데이터/문서에 대한 직접 액세스를 허용합니다.

정보에 입각한 동의의 일부로 조사자 또는 피지명인은 레지스트리 모니터 또는 규제 당국이 이 레지스트리에서 환자를 식별하는 모든 기록을 기밀로 검토할 수 있는 권한을 얻습니다.

11. 품질 관리 및 품질 보증

11.1 프로토콜 및 정보에 입각한 동의 승인 각 사이트의 주임 연구원은 이 레지스트리에 참여하기 전에 프로토콜의 내용을 확인하고 동의해야 합니다. 또한, 주임 조사자는 MEC로부터 프로토콜, 정보에 입각한 동의서 및 기타 레지스트리 관련 문서에 대한 서면 승인을 얻습니다. 또한 조사관은 MEC의 확립된 절차에 따라 현장에서 진행 중인 레지스트리 승인에 필요한 조치를 취할 것입니다.

조사관은 MEC에서 요구하는 대로 등록이 완료될 때까지 정기적으로 이 등록의 진행 상황을 MEC에 알립니다.

조사자는 MEC에서 요구하는 대로 구현하기 전에 프로토콜에 대한 모든 수정 사항과 관련 사전 동의 양식 변경 사항을 제출하고 서면 MEC 승인을 얻습니다.

11.2 모니터링

모니터링 계획이 수립됩니다. CRO에 의한 원격 모니터링 및 독립적인 이벤트 위원회에 의한 연구 기간 동안 이벤트에 대한 소스 문서 분석은 프로토콜 및 해당 규제 요구 사항을 준수하는지 확인하기 위해 수행됩니다.

12. 데이터 취급 및 기록 보관

등록 기간 동안 조사자는 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 완전하고 정확한 문서를 유지 관리합니다. MEC 및 레지스트리 모니터/스폰서, SAE 보고서 및 환자 중단 또는 레지스트리 완료에 관한 정보.

12.1 소스 문서

• 프로토콜 입력 기준을 확인하기에 충분한 레지스트리에 참여하기 전 환자의 병력/신체 상태
• 스폰서, 프로토콜 번호, 환자 ID 번호 및 정보에 입각한 동의를 얻었다는 진술을 언급하는 레지스트리 등록일 날짜 및 서명 메모
• 각 환자 방문의 날짜 및 서명 메모
• 보고된 이상 반응 및 퇴원 요약, 카테터 삽입 실험실 보고서, ECG 및 SAE의 현장 인식 및 AE의 조사 장치 관계 평가 문서를 포함한 실험실 결과와 같은 지원 문서를 포함한 해결 방법.
• 등록 중에 복용한 이중 항혈소판 요법 약물에 관한 참고 사항
• (시작 및 종료 날짜 포함)
• 등록 완료 또는 등록 취소 시 환자의 상태
• CRF에 입력된 데이터를 입증하는 데 필요한 기타 모든 데이터

12.2 전자 사례 보고서 양식 작성

소스 문서화된 병원 및/또는 클리닉 차트 검토를 기반으로 한 기본 데이터 수집은 프로토콜 및 eCRF 완료에 대해 교육을 받은 현장 직원이 명확하고 정확하게 수행합니다. eCRF 데이터는 등록된 모든 환자에 대해 수집됩니다.

13. 윤리적 고려

13.1 의료 윤리 위원회 프로토콜에 대한 의료 윤리 위원회(MEC) 승인 및 환자에게 제공되는 사전 동의서/기타 서면 정보는 이 레지스트리에 참여하기 전에 각 연구 현장에서 주임 연구원이 입수합니다. MEC의 적절한 승인 없이는 환자에게 제공되는 프로토콜이나 정보에 입각한 동의서 또는 기타 서면 정보를 변경하지 않습니다.

등록이 완료될 때까지 조사자는 MEC 요구 사항에 따라 이 등록의 진행 상황을 MEC에 알립니다.

또한 각 기관의 MEC 요구 사항에 따라 프로토콜에 대한 모든 수정 사항 및 관련 정보에 입각한 동의서 양식 변경 사항은 MEC에 제출되고 구현 전에 서면 승인을 얻습니다.

부록 I: 약어 및 두문자어

%DS: 백분율 직경 협착증 AE: 부작용 CABG: 관상동맥우회술 CE: Conformité Européene(EU) DAPT: 이중 항혈소판 요법 DES: 약물 용출 스텐트 eCRF: 전자 증례 보고서 양식 GCP: Good Clinical Practice IFU: 사용 지침 MACCE: 주요 심장 및 뇌혈관 부작용 MEC: 의료 윤리 위원회 MI: 심근경색 PCI: 경피적 관상동맥 중재술 SAE: 심각한 부작용 TLR: 표적 병변 혈관재생술 TVR: 표적 혈관 혈관재생술