吉西他滨、卡铂和 VELIPARIB (ABT-888) 在难治性睾丸生殖细胞癌中的研究
吉西他滨、卡铂和 VELIPARIB (ABT-888) 在难治性睾丸生殖细胞癌中的 II 期研究
研究概览
详细说明
PARP 蛋白参与碱基切除修复 (BER)，这是细胞中主要的 DNA 修复系统之一。 最近，研究表明，PARP 抑制剂在单药治疗或与基于顺铂的化疗联合治疗 BRCA1 缺陷或三阴性乳腺癌患者中具有显着疗效，且不会增加全身毒性。 影响参与 DNA 修复的同源重组 (HR) 的扰动与对 PARP 抑制剂的较高反应概率相关。 肿瘤抑制蛋白 PTEN 的失活与 HR 缺陷和对 PARP 抑制剂的反应有关。
最近，在 TGCT 中评估了 PARP 表达。 结果表明，与正常睾丸相比，PARP 在睾丸生殖细胞肿瘤中过表达，PARP 过表达是 TGCT 发育的早期事件。 与高 PARP 表达的患者相比，原发性肿瘤中低 PARP 表达的患者的 OS 没有显着改善（5 年 OS 89.2% 对 78.7%；HR=0.50，95% CI 0.21 至 1.17，p=0.12）。肿瘤抑制基因 PTEN 标志着从管内生殖细胞瘤 (ITGCN) 到侵袭性生殖细胞肿瘤的转变。 在睾丸中，PTEN 在生殖细胞中大量表达，而它几乎不存在于 56% 的精原细胞瘤以及 86% 的胚胎癌和几乎所有畸胎瘤中。 相反，ITGCN 强烈表达 PTEN，表明 PTEN 表达的缺失不是睾丸肿瘤发展的早期事件，而是与疾病的进展有关。 此前，研究表明，睾丸生殖细胞肿瘤细胞系中参与核切除修复 (NER) 的蛋白质活性低，并且假设低 NER 活性与睾丸肿瘤对基于顺铂的化疗的有利反应有关。
吉西他滨和卡铂在难治性 TGCT 中表现出活性。 最近，确定了 Veliparib (ABT-888) 与吉西他滨和卡铂的最大耐受剂量。
基于上述数据，有充分的理由在 TGCT 中抑制 PARP。 Veliparib 使 PARP 失活以及由于 GCT 中 PTEN 失活导致的同源重组缺陷和核苷酸切除修复系统的低活性将显着增加吉西他滨和卡铂对进展或复发生殖细胞癌患者的抗肿瘤作用。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Bratislava、斯洛伐克、83310
- National Cancer Institute
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 签署书面知情同意书
- 18 岁或以上的男性
- ECOG 表现状态：0-1，
- 经组织学证实的颅外原发性生殖细胞癌、精原细胞瘤或非精原细胞瘤
- 血清标志物（即甲胎蛋白和人绒毛膜促性腺激素）在连续测量或活检证实不可切除的生殖细胞癌中升高
- 难治性 GCT，例如 大剂量化疗后复发的患者或不适合大剂量化疗的患者
- 首次复发时的原发性纵隔 GCT
- 研究者认为患者的疾病不能通过手术或化疗治愈，
- 放射学上可测量的疾病
- 充分的血液学功能定义为 ANC > 1500/mm3，血小板计数 > 100 000/mm3 和血红蛋白水平 > 9g/dl。
- 由总胆红素水平 < 1.5 ULN 和 ALT、AST < 3 ULN 或在肝转移情况下 < 5 定义的适当肝功能。 对于患有吉尔伯特综合征的受试者，如果不存在肝功能受损的症状，则允许胆红素 > 1.5 × ULN
- 足够的肾功能：测量或计算（通过 Cockcroft 公式）肌酐清除率 > 50 毫升/分钟。 Cockcroft 公式：CLcr = [(140-年龄) x 体重(Kg)]/[72 x 肌酐 (mg/dl)]
- 自研究进入前最后一次放疗和/或化疗以来必须至少过去 4 周，
- 自上次大手术以来必须至少过去 4 周
- 从之前的手术中完全康复，和/或将之前全身治疗或放疗的所有不良事件减少到 1 级，
- 不存在任何可能妨碍遵守研究方案和后续计划的心理、家庭、社会学或地理条件
排除标准：
- 不符合纳入标准的患者
- 除成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌外的其他既往恶性肿瘤
- 先前的 PARP1 抑制剂
- 其他同时批准或研究的抗癌治疗，包括手术、放疗、化疗、生物反应调节剂、激素治疗或免疫治疗
- 女性患者
- 感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的患者
- 患有其他严重的急性或慢性疾病或实验室异常的患者，根据研究者的判断，这些疾病会损害与研究治疗相关的过度风险，或者根据研究者的判断，这些疾病会使患者不适合参加本研究
- 不能经口摄入或吸收药物（例如 吸收不良综合征）
- 对药物的任何化合物过敏
- 如果他们的伴侣是有生育潜力的女性，性活跃的男性不会使用高效的避孕措施
- 有或目前有 CNS 转移病史的患者
- 有癫痫病史的患者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：北美
- 介入模型：单组
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：吉西他滨、卡铂、维利帕尼
吉西他滨 800mg/m2 第 1 天和第 8 天，每 3 周一次； Carboplatin AUC = 4，第 1 天，每 3 周一次，Veliparib 250mg bid 一天连续服用。
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Veliparib 250mg BID，连续
其他名称：
吉西他滨 800mg/m2，第 1 天和第 8 天
卡铂 AUC = 4，第 1 天
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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根据 RECIST 标准，在第一次治疗后 12 个月将没有疾病进展的患者百分比。
大体时间：12个月
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根据 RECIST 标准，在第一次治疗后 12 个月将没有疾病进展的患者百分比。
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12个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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反应速度
大体时间：6周
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根据 RECIST 1.1 测量的响应率
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6周
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中位总生存期
大体时间：12个月
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中位总生存期。
总生存期将从首次给予治疗之日起至死亡或最后一次随访之日止计算。
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12个月
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中位无进展生存期
大体时间：12个月
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中位无进展生存期。
无进展生存期将从第一次治疗之日起计算，直至进展、死亡或最后一次随访之日。
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12个月
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III 级和 IV 级不良事件的频率
大体时间：3周
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根据 CTCAE v4.0 评估的发生治疗相关不良事件的参与者人数
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3周
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Michal Mego, Assoc.Prof、National Cancer Institute (NCI)
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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