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Studie von Gemcitabin, Carboplatin und VELIPARIB (ABT-888) bei refraktärem Hodenkeimzellkrebs

2. März 2021 aktualisiert von: National Cancer Institute, Slovakia

Phase-II-Studie mit Gemcitabin, Carboplatin und VELIPARIB (ABT-888) bei refraktärem Hodenkeimzellkrebs

Dies ist eine Proof-of-Concept-Studie zur Definition der Wirksamkeit von Gemcitabin, Carboplatin und VELIPARIB (ABT-888) bei Patienten mit refraktären Keimzelltumoren (GCTs). PARP-Proteine ​​sind an der Basenexzisionsreparatur (BER) beteiligt, einem der wichtigsten DNA-Reparatursysteme in Zellen, und PARP wird in testikulären GCTs (TGCTs) im Vergleich zu normalen Hoden überexprimiert, und Daten deuten darauf hin, dass eine PARP-Überexpression ein frühes Ereignis in der Entwicklung von TGCTs ist. Patienten mit niedriger PARP-Expression im Primärtumor hatten ein nicht signifikant besseres OS im Vergleich zu Patienten mit hoher PARP-Expression (5-Jahres-OS 89,2 % vs. 78,7 %; HR = 0,50, 95 %-KI 0,21 bis 1,17, p = 0,12). Das Ziel dieser Studie ist die Bewertung des PARP-Inhibitors VELIPARIB in Kombination mit Gemcitabin, Carboplatin bei Patienten mit refraktären Keimzelltumoren (GCTs).

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

PARP-Proteine ​​sind an der Basenexzisionsreparatur (BER) beteiligt, einem der wichtigsten DNA-Reparatursysteme in Zellen. Kürzlich wurde gezeigt, dass PARP-Inhibitoren bei Patienten mit BRCA1-defizientem oder dreifach negativem Brustkrebs in Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin-basierter Chemotherapie ohne erhöhte systemische Toxizität eine bemerkenswerte Wirksamkeit aufweisen. Störungen, die die an der DNA-Reparatur beteiligte homologe Rekombination (HR) beeinflussen, sind mit einer höheren Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf PARP-Inhibitoren verbunden. Die Inaktivierung von PTEN, dem Tumorsuppressorprotein, ist mit Störungen der Herzfrequenz und der Reaktion auf PARP-Inhibitoren verbunden.

Kürzlich wurde die PARP-Expression in TGCTs evaluiert. Es wurde gezeigt, dass PARP in testikulären Keimzelltumoren im Vergleich zu normalen Hoden überexprimiert wird und eine PARP-Überexpression ein frühes Ereignis in der Entwicklung von TGCTs ist. Patienten mit niedriger PARP-Expression im Primärtumor hatten ein nicht signifikant besseres OS im Vergleich zu Patienten mit hoher PARP-Expression (5-Jahres-OS 89,2 % vs. 78,7 %; HR = 0,50, 95 %-KI 0,21 bis 1,17, p = 0,12). das Tumorsuppressorgen PTEN markiert den Übergang von intratubulären Keimzellneoplasien (ITGCN) zu invasiven Keimzelltumoren. In den Hoden wurde PTEN reichlich in Keimzellen exprimiert, während es in 56 % der Seminome sowie in 86 % der embryonalen Karzinome und praktisch allen Teratomen praktisch fehlte. Im Gegensatz dazu exprimierte ITGCN intensiv PTEN, was darauf hindeutet, dass der Verlust der PTEN-Expression kein frühes Ereignis in der Hodentumorentwicklung ist, sondern mit dem Fortschreiten der Krankheit assoziiert ist. Zuvor wurde gezeigt, dass Hodenkeimzelltumor-Zelllinien eine geringe Aktivität von Proteinen aufweisen, die an der Kernexzisionsreparatur (NER) beteiligt sind, und es wird angenommen, dass eine niedrige NER-Aktivität mit dem günstigen Ansprechen von Hodentumoren auf Cisplatin-basierte Chemotherapie zusammenhängt.

Gemcitabin und Carboplatin zeigten Aktivität bei refraktären TGCTs. Kürzlich wurde die maximal tolerierte Dosis von Veliparib (ABT-888) mit Gemcitabin und Carboplatin ermittelt.

Basierend auf den oben genannten Daten gibt es starke Gründe, PARP in TGCT zu hemmen. Die Inaktivierung von PARP durch Veliparib zusammen mit Defekten der homologen Rekombination aufgrund der PTEN-Inaktivierung in GCTs und einer geringen Aktivität des Nukleotidexzisions-Reparatursystems wird die Antitumorwirkung von Gemcitabin und Carboplatin bei Patienten mit fortschreitendem oder rezidivierendem Keimzellkrebs dramatisch verstärken.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

15

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Slowakei
      • Bratislava, Slowakei, 83310
        • National Cancer Institute

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Männlich

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
  2. Männer ab 18 Jahren
  3. ECOG-Leistungsstatus: 0-1,
  4. Histologisch bestätigter extrakranieller primärer Keimzellkrebs, Seminom oder Nichtseminom
  5. Steigende Serummarker (d. h. Alpha-Fetoprotein und humanes Choriongonadotropin) bei sequentieller Messung oder durch Biopsie nachgewiesener inoperabler Keimzellkrebs
  6. Refraktäre GCTs z.B. Patienten, die nach einer Hochdosis-Chemotherapie einen Rückfall erleiden oder für Patienten, die für eine Hochdosis-Chemotherapie nicht fit genug sind
  7. Primäre mediastinale GCTs im ersten Rückfall
  8. Die Krankheit des Patienten darf nach Ansicht des Prüfarztes weder durch Operation noch durch Chemotherapie heilbar sein.
  9. Radiologisch messbare Erkrankung
  10. Angemessene hämatologische Funktion, definiert durch ANC > 1500/mm3, Thrombozytenzahl > 100.000/mm3 und Hämoglobinspiegel > 9 g/dl.
  11. Angemessene Leberfunktion, definiert durch einen Gesamtbilirubinspiegel < 1,5 ULN und ALT, AST < 3 ULN oder < 5 im Falle von Lebermetastasen. Bei Personen mit Gilbert-Syndrom ist ein Bilirubinwert von > 1,5 × ULN zulässig, wenn keine Symptome einer eingeschränkten Leberfunktion vorliegen
  12. Angemessene Nierenfunktion: gemessene oder berechnete (nach Cockcroft-Formel) Kreatinin-Clearance > 50 ml/min. Cockcroft-Formel: CLcr = [(140-Alter) x Gewicht (kg)]/[72 x Kreatinin (mg/dl)]
  13. Seit der letzten Strahlen- und/oder Chemotherapie müssen vor Studieneintritt mindestens 4 Wochen vergangen sein,
  14. Seit der letzten größeren Operation müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein
  15. Vollständige Genesung von einer vorangegangenen Operation und/oder Reduktion aller Nebenwirkungen einer vorangegangenen systemischen Therapie oder Strahlentherapie auf Grad 1,
  16. Fehlen jeglicher psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Umstände, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans potenziell beeinträchtigen könnten

Ausschlusskriterien:

  1. Patienten, die nicht den Einschlusskriterien entsprechen
  2. Andere frühere bösartige Erkrankungen außer erfolgreich behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs
  3. Vorheriger PARP1-Inhibitor
  4. Andere gleichzeitig zugelassene oder in der Erprobung befindliche Krebsbehandlung, einschließlich Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie, Modifikatoren des biologischen Ansprechens, Hormontherapie oder Immuntherapie
  5. Weibliche Patienten
  6. Patienten, die mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV) infiziert sind
  7. Patienten mit anderen schweren akuten oder chronischen Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit der Studienbehandlung verbundene übermäßige Risiko beeinträchtigen oder die den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden
  8. Unfähigkeit zur oralen Einnahme oder Arzneimittelabsorption (z. Malabsorptionssyndrom)
  9. Überempfindlichkeit gegen eine Verbindung des Arzneimittels
  10. Sexuell aktive Männer, die keine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden, wenn ihre Partner Frauen im gebärfähigen Alter sind
  11. Patienten mit ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte oder aktuell
  12. Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Gemcitabin, Carboplatin, Veliparib
Gemcitabin 800 mg/m2 Tag 1 und 8 alle 3 Wochen; Carboplatin AUC = 4, Tag 1, alle 3 Wochen, Veliparib 250 mg 2-mal täglich täglich kontinuierlich.
Arzneimittel: Veliparab
Veliparib 250 mg zweimal täglich, kontinuierlich
Andere Namen:
  • ABT-888
Arzneimittel: Gemcitabin
Gemcitabin 800 mg/m2, Tag 1 und 8
Arzneimittel: Carboplatin
Carboplatin-AUC = 4, Tag 1

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Prozentsatz der Patienten, die gemäß den RECIST-Kriterien 12 Monate nach der ersten Verabreichung der Behandlung frei von Krankheitsprogression sein werden.
Zeitfenster: 12 Monate
Prozentsatz der Patienten, die gemäß den RECIST-Kriterien 12 Monate nach der ersten Verabreichung der Behandlung frei von Krankheitsprogression sein werden.
12 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Antwortquote
Zeitfenster: 6 Wochen
Rücklaufquote gemessen nach RECIST 1.1
6 Wochen
Medianes Gesamtüberleben
Zeitfenster: 12 Monate
Medianes Gesamtüberleben. Das Gesamtüberleben wird vom Datum der ersten Verabreichung der Behandlung bis zum Tod oder Datum der letzten Nachsorge gemessen.
12 Monate
Medianes progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: 12 Monate
Medianes progressionsfreies Überleben. Das progressionsfreie Überleben wird ab dem Datum der ersten Verabreichung der Behandlung bis zur Progression, dem Tod oder dem Datum der letzten Nachsorge gemessen.
12 Monate
Häufigkeit von Nebenwirkungen Grad III und IV
Zeitfenster: 3 Wochen
Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen gemäß CTCAE v4.0
3 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Cancer Institute, Slovakia

Ermittler

  • Studienstuhl: Michal Mego, Assoc.Prof, National Cancer Institute (NCI)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

1. August 2016

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

30. November 2020

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

15. Februar 2021

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

14. Juli 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

4. August 2016

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

9. August 2016

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

3. März 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

2. März 2021

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • GCTSK004

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UNENTSCHIEDEN

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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