一项评估 E2027 在健康受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的研究

纳入标准 A、B、C 和 D 部分

1. 不吸烟，男性或女性，知情同意时年龄≥50 岁且≤85 岁 2. 筛选 B 部分时体重指数 (BMI) ≥18 且≤32 千克每平方米 (kg/m2) 3 . 出生在日本，父母和祖父母都是日本人，祖父母是日本人 4. 离开日本后，包括饮食在内的生活方式没有发生重大变化 排除标准

1. 需要在 8 周内接受治疗的具有临床意义的疾病或需要在给药后 4 周内接受治疗的具有临床意义的感染
2. 母乳喂养或怀孕的女性在筛选或基线时（由阴性 β-人绒毛膜促性腺激素 [β (ß)-hCG]（或人绒毛膜促性腺激素 [hCG]）测试记录，最低灵敏度为 25 国际单位每升 (IU) /L) 或等效单位的 ß-hCG [或 hCG])。 在每组第 1 剂给药前需要尿妊娠试验阴性。

3. 具有生育潜力的女性：

   • 在进入研究前 30 天内进行过无保护措施的性交，并且不同意使用高效的避孕方法（例如，完全禁欲、宫内节育器、双重屏障方法 [例如带杀精剂的避孕套加隔膜] 或有输精管切除术的伴侣确认无精子症但不允许使用激素避孕药）在整个研究期间和停用研究药物后的 28 天内
   • 目前正在戒酒，并且不同意使用双重屏障方法（如上所述）或在研究期间或研究药物停药后 28 天内避免性活动 注意：所有女性都将被视为具有生育潜力，除非她们绝经后（至少连续 12 个月闭经，在适当的年龄组，并且没有其他已知或怀疑的原因）或已经通过手术绝育（即双侧输卵管结扎术、全子宫切除术或双侧卵巢切除术，所有手术至少 1给药前一个月）。
4. 未成功进行输精管切除术（确认无精子症）的男性或他们及其女性伴侣不符合上述标准（即，在整个研究期间或研究药物停药后 28 天内没有生育潜力或实施高效避孕）。 研究期间或研究药物停药后 28 天内不允许捐精

5. 不能通过稳定剂量的药物充分和稳定控制的医疗状况，或者根据主要研究者 (PI) 的临床意见，可能会在给药前 4 周内干扰研究程序或参与者安全的医疗状况（例如，精神疾病和精神障碍）胃肠道、肝脏、肾脏、呼吸系统、内分泌系统、血液系统、神经系统或心血管系统，或有先天性代谢异常的参与者）。 如果 PI 认为他们的病情不会危及参与者的安全或研究程序，则无需排除具有以下稳定医疗状况且通过稳定剂量的伴随药物得到充分控制的参与者：

   • 无脑血管或心血管并发症的高血压，使用不超过 1 种抗高血压药物控制
   • 无脑血管或心血管并发症的高脂血症，通过饮食或单一疗法药物控制
   • 轻度局部皮肤、呼吸道疾病，不需要全身药物治疗，无全身并发症
   • 无症状且不需要全身药物治疗且无全身并发症的轻度局部眼部疾病
   • 不需要阿片类药物治疗疼痛的骨关节炎
6. 脑血管病史（包括短暂性脑缺血发作或中风）
7. 筛选或基线时可能影响 E2027 药代动力学 (PK) 特征的任何腹部手术史（例如，肝切除术、肾切除术、消化器官切除术）
8. 通过病史、身体检查、生命体征、心电图 (ECG) 发现或实验室检查结果发现的任何其他临床异常症状或器官损伤，需要在筛选或基线时进行治疗
9. 延长的 QT/QTc 间期（QTc >450 毫秒 [ms]）在筛选或基线时的 ECG 上显示（基于一式三份 ECG 的平均值）。 尖端扭转型室性心动过速危险因素史（例如，心力衰竭、低钾血症、长 QT 综合征家族史）或使用延长 QT/QTc 间期的伴随药物
10. 筛选或基线时的左束支阻滞
11. 筛选或基线时持续收缩压 (BP) >160 毫米汞柱 (mm Hg) 或舒张压 >100 毫米汞柱（基于 2 周内至少 3 次测量的血压）
12. 筛选或基线时持续心率 (HR) 小于 50 次/分钟 (min) 或大于 90 次/分钟（基于 2 周内至少 3 次测量的 HR）
13. 心肌梗塞、缺血性心脏病或心力衰竭病史
14. 有临床意义的心律失常或不受控制的心律失常史
15. 筛选或基线时已知的临床显着药物过敏史
16. 已知的食物过敏史或目前在筛选或基线时经历明显的季节性或常年性过敏
17. 已知在筛选时为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性
18. 筛选时血清学阳性所证明的活动性病毒性肝炎（甲型、乙型或丙型）
19. 筛选前 2 年内有药物或酒精依赖或滥用史，或在筛选或基线时尿液药物或酒精测试呈阳性的参与者（参与者的尿液药物测试阳性被研究者和赞助商医学监测员认为是由于不需要排除允许的伴随药物）
20. 在给药前 4 周内吸烟或使用过烟草或含尼古丁产品的参与者
21. 哥伦比亚自杀严重程度评定量表 (C-SSRS) 自杀意念得分为 4 或 5，筛选或基线时或筛选或基线前 6 个月内或任何终生自杀行为
22. 目前正在参加另一项临床研究或在知情同意前 30 天内（或 5 个半衰期，以较长者为准）使用任何研究药物或设备
23. 入住前 2 周内进行剧烈运动（例如，马拉松运动员、举重运动员）
24. 腰椎穿刺 (LP) 脑脊液 (CSF) 取样的任何禁忌症
25. 筛选时血小板计数 <60,000、国际标准化比率 (INR) >1.2 或部分凝血活酶时间 (PTT) > 正常上限 (ULN) 的参与者
26. 给药前 72 小时内摄入含咖啡因的饮料或含咖啡因的食物
27. 摄入可能影响各种药物代谢酶和转运蛋白的营养补充剂、果汁和草药制剂或其他食物或饮料（例如，酒精、葡萄柚、葡萄柚汁、含葡萄柚的饮料、苹果或橙汁、芥菜中的蔬菜家庭[例如，羽衣甘蓝、西兰花、西洋菜、羽衣甘蓝、大头菜、球芽甘蓝、芥末]和炭烤肉）在给药前 1 周内
28. 给药前 4 周内服用含有圣约翰草的草药制剂。
29. 在给药前 14 天内（或 5 个半衰期，以较长者为准）服用非处方 (OTC) 药物，除非主要研究者和赞助商医疗监督员认为它们不会危及参与者安全或研究评估
30. 在给药前 14 天内正在服用伴随药物/治疗部分所列禁用药物的参与者