Une étude pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'E2027 chez des sujets sains

Critères d'inclusion Parties A, B, C et D

1. Non-fumeur, homme ou femme, âgé de ≥50 ans et ≤85 ans au moment du consentement éclairé 2. Indice de masse corporelle (IMC) ≥18 et ≤32 kilogramme par mètre carré (kg/m2) lors de la partie B du dépistage 3 Né au Japon de parents et grands-parents japonais d'origine japonaise 4. Le mode de vie, y compris l'alimentation, n'a pas changé de manière significative depuis le départ du Japon Critères d'exclusion

1. Maladie cliniquement significative nécessitant un traitement médical dans les 8 semaines ou infection cliniquement significative nécessitant un traitement médical dans les 4 semaines suivant l'administration
2. Les femmes qui allaitent ou qui sont enceintes au moment du dépistage ou de la ligne de base (documenté par un test négatif de bêta-gonadotrophine chorionique humaine [bêta (ß)-hCG] (ou de gonadotrophine chorionique humaine [hCG]) avec une sensibilité minimale de 25 unités internationales par litre (UI) /L) ou unités équivalentes de ß-hCG [ou hCG]). Un test de grossesse urinaire négatif est requis avant l'administration de la 1ère dose par cohorte.

3. Femmes en âge de procréer qui :

   • A eu des rapports sexuels non protégés dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude et n'accepte pas d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace (par exemple, l'abstinence totale, un dispositif intra-utérin, une méthode à double barrière [telle que préservatif plus diaphragme avec spermicide] ou avoir un partenaire vasectomisé avec azoospermie confirmée mais les contraceptifs hormonaux ne sont pas autorisés) pendant toute la période d'étude et pendant 28 jours après l'arrêt du médicament à l'étude
   • Sont actuellement abstinents et n'acceptent pas d'utiliser une méthode à double barrière (comme décrit ci-dessus) ou de s'abstenir de toute activité sexuelle pendant la période d'étude ou pendant 28 jours après l'arrêt du médicament à l'étude êtes ménopausée (aménorrhéique depuis au moins 12 mois consécutifs, dans le groupe d'âge approprié et sans autre cause connue ou suspectée) ou avez été stérilisée chirurgicalement (c'est-à-dire, ligature bilatérale des trompes, hystérectomie totale ou ovariectomie bilatérale, toutes avec chirurgie mois avant le dosage).
4. Les hommes qui n'ont pas subi de vasectomie réussie (azoospermie confirmée) ou eux-mêmes et leurs partenaires féminines ne répondent pas aux critères ci-dessus (c'est-à-dire qu'ils ne sont pas en âge de procréer ou qu'ils ne pratiquent pas une contraception très efficace pendant toute la durée de l'étude ou pendant 28 jours après l'arrêt du médicament à l'étude). Aucun don de sperme n'est autorisé pendant la période d'étude ou pendant 28 jours après l'arrêt du médicament à l'étude

5. Conditions médicales qui ne sont pas contrôlées de manière adéquate et stable avec des doses stables de médicaments ou qui, de l'avis clinique de l'investigateur principal (IP), peuvent interférer avec les procédures de l'étude ou la sécurité des participants dans les 4 semaines précédant l'administration (par exemple, troubles psychiatriques et troubles de la le tractus gastro-intestinal, le foie, les reins, le système respiratoire, le système endocrinien, le système hématologique, le système neurologique ou le système cardiovasculaire, ou les participants qui ont une anomalie congénitale du métabolisme). Les participants présentant les conditions médicales stables suivantes, adéquatement contrôlées avec des doses stables de médicaments concomitants, n'ont pas besoin d'être exclus si, de l'avis du PI, leurs conditions ne compromettent pas la sécurité des participants ou les procédures de l'étude :

   • hypertension sans complications cérébrovasculaires ou cardiovasculaires, contrôlée par au plus 1 médicament antihypertenseur
   • hyperlipidémie sans complications cérébrovasculaires ou cardiovasculaires, contrôlée par un régime alimentaire ou des médicaments en monothérapie
   • maladies bénignes et localisées de la peau, des voies respiratoires qui ne nécessitent pas de traitement médicamenteux systémique et sans complications systémiques
   • maladies oculaires bénignes et localisées qui ne sont pas symptomatiques et ne nécessitent pas de traitement médicamenteux systémique et sans complications systémiques
   • l'arthrose qui ne nécessite pas d'opioïdes pour le traitement de la douleur
6. Antécédents de maladie cérébrovasculaire (y compris accident ischémique transitoire ou accident vasculaire cérébral)
7. Tout antécédent de chirurgie abdominale susceptible d'affecter les profils pharmacocinétiques (PK) du E2027 (par exemple, hépatectomie, néphrectomie, résection d'organes digestifs) lors du dépistage ou de l'inclusion
8. Tout autre symptôme cliniquement anormal ou déficience d'organe trouvé par les antécédents médicaux, les examens physiques, les signes vitaux, les résultats d'électrocardiogramme (ECG) ou les résultats de tests de laboratoire nécessitant un traitement médical au dépistage ou au départ
9. Un intervalle QT/QTc prolongé (QTc> 450 millisecondes [ms]) démontré sur l'ECG lors du dépistage ou de la ligne de base (basé sur la moyenne des ECG en triple). Antécédents de facteurs de risque de torsade de pointes (p. ex., insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long) ou utilisation concomitante de médicaments qui ont prolongé l'intervalle QT/QTc
10. Bloc de branche gauche au dépistage ou à l'inclusion
11. Pression artérielle systolique (TA) persistante > 160 millimètres de mercure (mm Hg) ou TA diastolique > 100 mm Hg au dépistage ou au départ (sur la base de la TA mesurée à au moins 3 reprises sur 2 semaines)
12. Fréquence cardiaque (FC) persistante inférieure à 50 battements/minute (min) ou supérieure à 90 battements/min lors du dépistage ou de la ligne de base (sur la base de la FC mesurée à au moins 3 occasions sur 2 semaines)
13. Antécédents d'infarctus du myocarde, de cardiopathie ischémique ou d'insuffisance cardiaque
14. Antécédents d'arythmie cliniquement significative ou d'arythmie non contrôlée
15. Antécédents connus d'allergie médicamenteuse cliniquement significative au dépistage ou au départ
16. Antécédents connus d'allergies alimentaires ou présentement une allergie saisonnière ou pérenne importante au dépistage ou à la ligne de base
17. Connu pour être positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors du dépistage
18. Hépatite virale active (A, B ou C) démontrée par une sérologie positive lors du dépistage
19. Antécédents de dépendance ou d'abus de drogue ou d'alcool au cours des 2 années précédant le dépistage, ou ceux qui ont un test urinaire de dépistage ou d'alcoolémie positif lors du dépistage ou de la référence (participants dont le test urinaire de dépistage positif est considéré par l'investigateur et le moniteur médical du sponsor comme étant dû à les médicaments concomitants autorisés ne doivent pas être exclus)
20. Participants qui fument ou ont utilisé du tabac ou des produits contenant de la nicotine dans les 4 semaines précédant le dosage
21. Un score d'idées suicidaires sur l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide Columbia (C-SSRS) de 4 ou 5 lors du dépistage ou de la référence ou pour la période dans les 6 mois précédant le dépistage ou la référence ou tout comportement suicidaire à vie
22. Actuellement inscrit dans une autre étude clinique ou utilisé un médicament ou un dispositif expérimental dans les 30 jours (ou 5 demi-vies, selon la plus longue) précédant le consentement éclairé
23. Engagement dans un exercice intense dans les 2 semaines précédant l'enregistrement (par exemple, coureurs de marathon, haltérophiles)
24. Toute contre-indication au prélèvement de liquide céphalo-rachidien (LCR) par ponction lombaire (LP)
25. Participants avec une numération plaquettaire <60 000, un rapport international normalisé (INR)> 1,2 ou un temps de thromboplastine partielle (PTT)> limite supérieure de la normale (LSN) lors du dépistage
26. Consommation de boissons contenant de la caféine ou d'aliments contenant de la caféine dans les 72 heures précédant l'administration
27. La consommation de suppléments nutritionnels, de jus et de préparations à base de plantes ou d'autres aliments ou boissons susceptibles d'affecter les diverses enzymes et transporteurs métabolisant les médicaments (par exemple, alcool, pamplemousse, jus de pamplemousse, boissons contenant du pamplemousse, jus de pomme ou d'orange, légumes de la moutarde [p. ex., chou frisé, brocoli, cresson, chou vert, chou-rave, choux de Bruxelles, moutarde] et viandes grillées) dans la semaine précédant l'administration
28. Prise de préparations à base de plantes contenant du millepertuis dans les 4 semaines précédant l'administration.
29. Prise de médicaments en vente libre (OTC) dans les 14 jours (ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux) avant l'administration, à moins que l'investigateur principal et le moniteur médical du sponsor considèrent qu'ils ne compromettent pas la sécurité des participants ou les évaluations de l'étude
30. Participants qui prennent des médicaments interdits tels qu'énumérés dans la section Médicaments/traitements concomitants dans les 14 jours précédant l'administration