Um estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica do E2027 em indivíduos saudáveis

Critérios de Inclusão Partes A, B, C e D

1. Não fumante, homem ou mulher, idade ≥50 anos e ≤85 anos no momento do consentimento informado 2. Índice de massa corporal (IMC) ≥18 e ≤32 quilograma por metro quadrado (kg/m2) na triagem Parte B 3 Nascido no Japão, filho de pais japoneses e avós descendentes de japoneses 4. Estilo de vida, incluindo dieta, não mudou significativamente desde que deixou o Japão Critérios de Exclusão

1. Doença clinicamente significativa que requer tratamento médico dentro de 8 semanas ou uma infecção clinicamente significativa que requer tratamento médico dentro de 4 semanas após a administração
2. Mulheres que estão amamentando ou grávidas na triagem ou na linha de base (documentado por um teste negativo de beta-gonadotrofina coriônica humana [beta (ß)-hCG] (ou gonadotrofina coriônica humana [hCG]) com uma sensibilidade mínima de 25 unidades internacionais por litro (UI /L) ou unidades equivalentes de ß-hCG [ou hCG]). Um teste de gravidez de urina negativo é necessário antes da administração da 1ª dose por coorte.

3. Mulheres com potencial para engravidar que:

   • Teve relações sexuais desprotegidas 30 dias antes da entrada no estudo e não concorda em usar um método contraceptivo altamente eficaz (por exemplo, abstinência total, dispositivo intrauterino, método de dupla barreira [como preservativo mais diafragma com espermicida] ou ter um parceiro vasectomizado com azoospermia confirmada, mas contraceptivos hormonais não são permitidos) durante todo o período do estudo e por 28 dias após a descontinuação do medicamento do estudo
   • Estão atualmente abstinentes e não concordam em usar um método de barreira dupla (conforme descrito acima) ou abster-se de atividade sexual durante o período do estudo ou por 28 dias após a descontinuação do medicamento do estudo OBSERVAÇÃO: Todas as mulheres serão consideradas com potencial para engravidar, a menos que estão na pós-menopausa (amenorreica por pelo menos 12 meses consecutivos, na faixa etária apropriada e sem outra causa conhecida ou suspeita) ou foram esterilizadas cirurgicamente (ou seja, laqueadura bilateral, histerectomia total ou ooforectomia bilateral, todas com cirurgia pelo menos 1 mês antes da administração).
4. Homens que não tiveram uma vasectomia bem-sucedida (azoospermia confirmada) ou eles e suas parceiras não atendem aos critérios acima (ou seja, não têm potencial para engravidar ou praticam contracepção altamente eficaz durante o período do estudo ou por 28 dias após a descontinuação do medicamento do estudo). Nenhuma doação de esperma é permitida durante o período do estudo ou por 28 dias após a descontinuação do medicamento do estudo

5. Condições médicas que não são controladas de forma adequada e estável com doses estáveis ​​de medicamentos ou que, na opinião clínica do Investigador Principal (PI), podem interferir nos procedimentos do estudo ou na segurança do participante dentro de 4 semanas antes da dosagem (por exemplo, distúrbios psiquiátricos e distúrbios de trato gastrointestinal, fígado, rim, sistema respiratório, sistema endócrino, sistema hematológico, sistema neurológico ou sistema cardiovascular, ou participantes que tenham uma anormalidade congênita no metabolismo). Os participantes com as seguintes condições médicas estáveis, adequadamente controladas com doses estáveis ​​de medicamentos concomitantes, não precisam ser excluídos se, na opinião do PI, suas condições não comprometerem a segurança do participante ou os procedimentos do estudo:

   • hipertensão sem complicações cerebrovasculares ou cardiovasculares, controlada com não mais de 1 medicamento anti-hipertensivo
   • hiperlipidemia sem complicações cerebrovasculares ou cardiovasculares, controlada com dieta ou monoterapia
   • doenças leves e localizadas da pele, vias respiratórias que não requerem tratamento medicamentoso sistêmico e sem complicações sistêmicas
   • doenças oculares leves e localizadas que não são sintomáticas e não requerem tratamento medicamentoso sistêmico e sem complicações sistêmicas
   • osteoartrite que não requer opioides para tratamento da dor
6. História de doença cerebrovascular (incluindo ataque isquêmico transitório ou acidente vascular cerebral)
7. Qualquer história de cirurgia abdominal que possa afetar os perfis farmacocinéticos (PK) de E2027 (por exemplo, hepatectomia, nefrectomia, ressecção de órgãos digestivos) na triagem ou linha de base
8. Qualquer outro sintoma clinicamente anormal ou comprometimento de órgão encontrado pelo histórico médico, exames físicos, sinais vitais, achados de eletrocardiograma (ECG) ou resultados de exames laboratoriais que requeiram tratamento médico na triagem ou na linha de base
9. Um intervalo QT/QTc prolongado (QTc >450 milissegundos [ms]) demonstrado no ECG na triagem ou na linha de base (com base na média de ECGs triplicados). Uma história de fatores de risco para torsade de pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo) ou uso de medicamentos concomitantes que prolongam o intervalo QT/QTc
10. Bloqueio de ramo esquerdo na triagem ou linha de base
11. Pressão arterial (PA) sistólica persistente > 160 milímetros de mercúrio (mm Hg) ou PA diastólica > 100 mm Hg na triagem ou linha de base (com base na PA medida em pelo menos 3 ocasiões ao longo de 2 semanas)
12. Frequência cardíaca (FC) persistente inferior a 50 batimentos/minuto (min) ou superior a 90 batimentos/min na triagem ou linha de base (com base na FC medida em pelo menos 3 ocasiões durante 2 semanas)
13. História de infarto do miocárdio, doença cardíaca isquêmica ou insuficiência cardíaca
14. História de arritmia clinicamente significativa ou arritmia descontrolada
15. História conhecida de alergia medicamentosa clinicamente significativa na triagem ou na linha de base
16. História conhecida de alergia alimentar ou alergia sazonal ou perene significativa no momento da triagem ou linha de base
17. Conhecido como vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo na triagem
18. Hepatite viral ativa (A, B ou C) conforme demonstrado por sorologia positiva na triagem
19. História de dependência ou abuso de drogas ou álcool nos 2 anos anteriores à Triagem, ou aqueles que têm um teste positivo para drogas ou álcool na Triagem ou na Linha de Base (participantes cujo teste positivo para drogas na urina é considerado pelo investigador e monitor médico do patrocinador devido a medicamentos concomitantes permitidos não precisam ser excluídos)
20. Participantes que fumam ou usaram tabaco ou produtos contendo nicotina dentro de 4 semanas antes da dosagem
21. Uma pontuação de ideação suicida na Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio de Columbia (C-SSRS) de 4 ou 5 na triagem ou linha de base ou para o período dentro de 6 meses antes da triagem ou linha de base ou qualquer comportamento suicida vitalício
22. Atualmente inscrito em outro estudo clínico ou usado qualquer medicamento ou dispositivo experimental dentro de 30 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes do consentimento informado
23. Envolvimento em exercícios extenuantes dentro de 2 semanas antes do check-in (por exemplo, corredores de maratona, levantadores de peso)
24. Quaisquer contra-indicações para amostragem de líquido cefalorraquidiano (LCR) por punção lombar (LP)
25. Participantes com contagem de plaquetas <60.000, razão normalizada internacional (INR) >1,2 ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) > limite superior do normal (LSN) na triagem
26. Ingestão de bebidas com cafeína ou alimentos com cafeína dentro de 72 horas antes da administração
27. Ingestão de suplementos nutricionais, sucos e preparações à base de ervas ou outros alimentos ou bebidas que possam afetar as várias enzimas metabolizadoras e transportadores de drogas (por exemplo, álcool, toranja, suco de toranja, bebidas contendo toranja, suco de maçã ou laranja, vegetais da mostarda família [por exemplo, couve, brócolis, agrião, couve, couve-rábano, couve de bruxelas, mostarda] e carnes grelhadas) dentro de 1 semana antes da administração
28. Ingestão de preparações fitoterápicas contendo Erva de São João dentro de 4 semanas antes da administração.
29. Ingestão de medicamentos de venda livre (OTC) dentro de 14 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes da dosagem, a menos que o investigador principal e o monitor médico do patrocinador considerem que eles não comprometem a segurança do participante ou as avaliações do estudo
30. Participantes que estão tomando medicamentos proibidos conforme listado na seção Medicamento/Terapia Concomitante dentro de 14 dias antes da administração