Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica dell'E2027 in soggetti sani

Criteri di inclusione Parti A, B, C e D

1. Non fumatori, maschio o femmina, età ≥50 anni e ≤85 anni al momento del consenso informato 2. Indice di massa corporea (BMI) ≥18 e ≤32 chilogrammi per metro quadrato (kg/m2) allo Screening Parte B 3 Nato in Giappone da genitori giapponesi e nonni di origine giapponese 4. Lo stile di vita, inclusa la dieta, non è cambiato in modo significativo da quando ha lasciato il Giappone Criteri di esclusione

1. Malattia clinicamente significativa che richiede cure mediche entro 8 settimane o un'infezione clinicamente significativa che richiede cure mediche entro 4 settimane dalla somministrazione
2. Donne che allattano o sono incinte allo screening o al basale (documentato da un test negativo della beta-gonadotropina corionica umana [beta (ß)-hCG] (o della gonadotropina corionica umana [hCG]) con una sensibilità minima di 25 unità internazionali per litro (UI) /L) o unità equivalenti di ß-hCG [o hCG]). È richiesto un test di gravidanza sulle urine negativo prima della somministrazione della prima dose per coorte.

3. Donne in età fertile che:

   • Ha avuto rapporti sessuali non protetti entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio e non accetta di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (p. es., astinenza totale, un dispositivo intrauterino, un metodo a doppia barriera [come preservativo più diaframma con spermicida] o avere un partner vasectomizzato con azoospermia confermata ma i contraccettivi ormonali non sono consentiti) durante l'intero periodo di studio e per 28 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio
   • Sono attualmente astinenti e non accettano di utilizzare un metodo a doppia barriera (come descritto sopra) o di astenersi dall'attività sessuale durante il periodo di studio o per 28 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio NOTA: tutte le donne saranno considerate in età fertile a meno che non sono in postmenopausa (amenorreiche da almeno 12 mesi consecutivi, nel gruppo di età appropriato e senza altra causa nota o sospetta) o sono state sterilizzate chirurgicamente (ossia, legatura bilaterale delle tube, isterectomia totale o ooforectomia bilaterale, tutte con intervento chirurgico di almeno 1 mese prima della somministrazione).
4. I maschi che non hanno avuto successo con una vasectomia (azoospermia confermata) o loro e le loro partner di sesso femminile non soddisfano i criteri di cui sopra (vale a dire, non potenzialmente fertili o che praticano una contraccezione altamente efficace per tutto il periodo dello studio o per 28 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio). Non è consentita alcuna donazione di sperma durante il periodo dello studio o per 28 giorni dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio

5. Condizioni mediche che non sono adeguatamente e stabilmente controllate con dosi stabili di farmaci o che, secondo l'opinione clinica del Principal Investigator (PI), possono interferire con le procedure dello studio o la sicurezza dei partecipanti entro 4 settimane prima della somministrazione (ad esempio, disturbi psichiatrici e disturbi del tratto gastrointestinale, fegato, reni, sistema respiratorio, sistema endocrino, sistema ematologico, sistema neurologico o sistema cardiovascolare, o partecipanti che hanno un'anomalia congenita nel metabolismo). I partecipanti con le seguenti condizioni mediche stabili, adeguatamente controllate con dosi stabili di farmaci concomitanti, non devono essere esclusi se, a parere del PI, le loro condizioni non compromettono la sicurezza dei partecipanti o le procedure dello studio:

   • ipertensione senza complicanze cerebrovascolari o cardiovascolari, controllata con non più di 1 farmaco antipertensivo
   • iperlipidemia senza complicanze cerebrovascolari o cardiovascolari, controllata con dieta o farmaci in monoterapia
   • malattie lievi e localizzate della pelle, delle vie respiratorie che non richiedono trattamento farmacologico sistemico e senza complicanze sistemiche
   • malattie oculari lievi e localizzate che non sono sintomatiche e non richiedono un trattamento farmacologico sistemico e senza complicanze sistemiche
   • artrosi che non richiede oppioidi per il trattamento del dolore
6. Anamnesi di malattia cerebrovascolare (compreso attacco ischemico transitorio o ictus)
7. Qualsiasi storia di chirurgia addominale che possa influenzare i profili farmacocinetici (PK) di E2027 (p. es., epatectomia, nefrectomia, resezione dell'organo digerente) allo screening o al basale
8. Qualsiasi altro sintomo clinicamente anomalo o compromissione d'organo rilevato dall'anamnesi, dagli esami fisici, dai segni vitali, dall'elettrocardiogramma (ECG) o dai risultati dei test di laboratorio che richiedono un trattamento medico allo screening o al basale
9. Intervallo QT/QTc prolungato (QTc >450 millisecondi [ms]) dimostrato all'ECG allo screening o al basale (basato sulla media di ECG triplicati). Una storia di fattori di rischio per torsione di punta (p. es., insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo) o l'uso di farmaci concomitanti che hanno prolungato l'intervallo QT/QTc
10. Blocco di branca sinistro allo screening o al basale
11. Pressione arteriosa sistolica persistente (PA) >160 millimetri di mercurio (mm Hg) o PA diastolica >100 mm Hg allo screening o al basale (basata sulla PA misurata almeno 3 volte nell'arco di 2 settimane)
12. Frequenza cardiaca persistente (FC) inferiore a 50 battiti/minuto (min) o superiore a 90 battiti/min allo screening o al basale (basata sulla frequenza cardiaca misurata in almeno 3 occasioni nell'arco di 2 settimane)
13. Storia di infarto del miocardio, cardiopatia ischemica o insufficienza cardiaca
14. Storia di aritmia clinicamente significativa o aritmia incontrollata
15. Storia nota di allergia ai farmaci clinicamente significativa allo screening o al basale
16. Storia nota di allergie alimentari o che attualmente si verificano allergia stagionale o perenne significativa allo screening o al basale
17. Noto per essere virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo allo screening
18. Epatite virale attiva (A, B o C) come dimostrato dalla sierologia positiva allo Screening
19. Storia di dipendenza o abuso di droghe o alcol nei 2 anni precedenti lo screening, o coloro che hanno un test antidroga o alcol nelle urine positivo allo screening o al basale (partecipanti il ​​cui test antidroga nelle urine positivo è considerato dallo sperimentatore e sponsor del monitor medico dovuto a non devono essere esclusi farmaci concomitanti consentiti)
20. - Partecipanti che fumano o hanno usato tabacco o prodotti contenenti nicotina entro 4 settimane prima della somministrazione
21. Un punteggio di ideazione suicidaria della Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) di 4 o 5 allo screening o al basale o per il periodo entro 6 mesi prima dello screening o al basale o qualsiasi comportamento suicidario nel corso della vita
22. Attualmente iscritto a un altro studio clinico o utilizzato qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale entro 30 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo) prima del consenso informato
23. Impegno in un intenso esercizio fisico entro 2 settimane prima del check-in (p. es., maratoneti, sollevatori di pesi)
24. Eventuali controindicazioni al prelievo di liquido cerebrospinale (CSF) mediante puntura lombare (LP)
25. Partecipanti con conta piastrinica <60.000, rapporto normalizzato internazionale (INR) > 1,2 o tempo di tromboplastina parziale (PTT) > limite superiore della norma (ULN) allo screening
26. Assunzione di bevande contenenti caffeina o cibo contenente caffeina entro 72 ore prima della somministrazione
27. Assunzione di integratori alimentari, succhi e preparati a base di erbe o altri alimenti o bevande che possono influenzare i vari enzimi e trasportatori del metabolismo dei farmaci (p. es., alcol, pompelmo, succo di pompelmo, bevande contenenti pompelmo, succo di mela o arancia, verdure della famiglia [p. es., cavoli, broccoli, crescione, cavolo, cavolo rapa, cavoletti di Bruxelles, senape] e carni alla griglia) entro 1 settimana prima della somministrazione
28. Assunzione di preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni entro 4 settimane prima della somministrazione.
29. Assunzione di farmaci da banco (OTC) entro 14 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della somministrazione, a meno che il ricercatore principale e il monitor medico sponsor ritengano che non compromettano la sicurezza dei partecipanti o le valutazioni dello studio
30. Partecipanti che stanno assumendo farmaci proibiti elencati nella sezione Farmaco/terapia concomitante entro 14 giorni prima della somministrazione