Un estudio para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica de E2027 en sujetos sanos

Criterios de inclusión Partes A, B, C y D

1. No fumador, hombre o mujer, edad ≥50 años y ≤85 años en el momento del consentimiento informado 2. Índice de masa corporal (IMC) ≥18 y ≤32 kilogramos por metro cuadrado (kg/m2) en la parte B de la selección 3 Nacido en Japón de padres y abuelos japoneses de ascendencia japonesa 4. El estilo de vida, incluida la dieta, no ha cambiado significativamente desde que salió de Japón Criterios de exclusión

1. Enfermedad clínicamente significativa que requiere tratamiento médico dentro de las 8 semanas o una infección clínicamente significativa que requiere tratamiento médico dentro de las 4 semanas posteriores a la dosificación
2. Mujeres que están amamantando o embarazadas en la selección o en la línea de base (documentado por una prueba negativa de gonadotropina coriónica humana beta [beta (ß)-hCG] (o gonadotropina coriónica humana [hCG]) con una sensibilidad mínima de 25 unidades internacionales por litro (UI) /L) o unidades equivalentes de ß-hCG [o hCG]). Se requiere una prueba de embarazo en orina negativa antes de la administración de la primera dosis por cohorte.

3. Mujeres en edad fértil que:

   • Tuvo relaciones sexuales sin protección dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio y no acepta usar un método anticonceptivo altamente efectivo (p. ej., abstinencia total, un dispositivo intrauterino, un método de doble barrera [como condón más diafragma con espermicida] o tener una pareja vasectomizada con azoospermia confirmada pero no se permiten los anticonceptivos hormonales) durante todo el período del estudio y durante 28 días después de la interrupción del fármaco del estudio
   • Es actualmente abstinente y no acepta usar un método de doble barrera (como se describe anteriormente) o abstenerse de la actividad sexual durante el período de estudio o durante 28 días después de la interrupción del fármaco del estudio NOTA: Se considerará que todas las mujeres están en edad fértil a menos que son posmenopáusicas (amenorreicas durante al menos 12 meses consecutivos, en el grupo de edad apropiado y sin otra causa conocida o sospechada) o han sido esterilizadas quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, histerectomía total u ovariectomía bilateral, todas con cirugía al menos 1 mes antes de la dosificación).
4. Hombres que no hayan tenido una vasectomía exitosa (azoospermia confirmada) o que ellos y sus parejas femeninas no cumplan con los criterios anteriores (es decir, que no estén en edad fértil o que no practiquen métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período del estudio o durante los 28 días posteriores a la interrupción del fármaco del estudio). No se permite la donación de esperma durante el período de estudio ni durante los 28 días posteriores a la interrupción del fármaco del estudio.

5. Afecciones médicas que no se controlan de manera adecuada y estable con dosis estables de medicamentos o que, según la opinión clínica del investigador principal (PI), pueden interferir con los procedimientos del estudio o la seguridad de los participantes dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación (p. ej., trastornos psiquiátricos y trastornos de el tracto gastrointestinal, hígado, riñón, sistema respiratorio, sistema endocrino, sistema hematológico, sistema neurológico o sistema cardiovascular, o participantes que tienen una anomalía congénita en el metabolismo). Los participantes con las siguientes condiciones médicas estables, adecuadamente controladas con dosis estables de medicamentos concomitantes, no necesitan ser excluidos si, en opinión del PI, sus condiciones no comprometen la seguridad del participante o los procedimientos del estudio:

   • hipertensión sin complicaciones cerebrovasculares o cardiovasculares, controlada con no más de 1 fármaco antihipertensivo
   • hiperlipidemia sin complicaciones cerebrovasculares o cardiovasculares, controlada con dieta o medicación en monoterapia
   • enfermedades leves y localizadas de la piel, vías respiratorias que no requieren tratamiento con medicamentos sistémicos y sin complicaciones sistémicas
   • enfermedades leves y localizadas de los ojos que no son sintomáticas y no requieren tratamiento con medicamentos sistémicos y sin complicaciones sistémicas
   • osteoartritis que no requiere opioides para el tratamiento del dolor
6. Antecedentes de enfermedad cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular)
7. Cualquier antecedente de cirugía abdominal que pueda afectar los perfiles farmacocinéticos (PK) de E2027 (p. ej., hepatectomía, nefrectomía, resección de órganos digestivos) en la selección o al inicio
8. Cualquier otro síntoma clínicamente anormal o deterioro de un órgano que se encuentre en la historia clínica, los exámenes físicos, los signos vitales, los resultados del electrocardiograma (ECG) o los resultados de las pruebas de laboratorio que requieran tratamiento médico en la selección o al inicio
9. Un intervalo QT/QTc prolongado (QTc >450 milisegundos [ms]) demostrado en el ECG en la selección o al inicio (basado en el promedio de ECG por triplicado). Antecedentes de factores de riesgo de torsade de pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo) o el uso de medicamentos concomitantes que prolongaron el intervalo QT/QTc
10. Bloqueo de rama izquierda del haz de His en la selección o en la línea de base
11. Presión arterial sistólica (PA) persistente >160 milímetros de mercurio (mm Hg) o PA diastólica >100 mm Hg en la selección o al inicio (basado en la PA medida en al menos 3 ocasiones durante 2 semanas)
12. Frecuencia cardíaca persistente (FC) inferior a 50 latidos/minuto (min) o superior a 90 latidos/min en la selección o al inicio (según la FC medida en al menos 3 ocasiones durante 2 semanas)
13. Antecedentes de infarto de miocardio, cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca
14. Antecedentes de arritmia clínicamente significativa o arritmia no controlada
15. Antecedentes conocidos de alergia a medicamentos clínicamente significativa en la selección o al inicio
16. Antecedentes conocidos de alergias alimentarias o actualmente experimenta alergias estacionales o perennes significativas en la selección o en la línea de base
17. Conocido por ser positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección
18. Hepatitis viral activa (A, B o C) demostrada por serología positiva en la selección
19. Historial de dependencia o abuso de drogas o alcohol dentro de los 2 años anteriores a la selección, o aquellos que tienen una prueba de detección de drogas o alcohol en orina positiva en la selección o en la línea de base (participantes cuya prueba de drogas en orina positiva es considerada por el investigador y el monitor médico patrocinador como resultado de no es necesario excluir los medicamentos concomitantes permitidos)
20. Participantes que fuman o han consumido tabaco o productos que contienen nicotina dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación
21. Una puntuación de ideación suicida en la escala de evaluación de la gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS) de 4 o 5 en la selección o al inicio o durante el período dentro de los 6 meses anteriores a la selección o al inicio o cualquier comportamiento suicida en la vida
22. Actualmente inscrito en otro estudio clínico o utilizado cualquier fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 30 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) anteriores al consentimiento informado
23. Participación en ejercicio extenuante dentro de las 2 semanas anteriores al registro (por ejemplo, corredores de maratón, levantadores de pesas)
24. Cualquier contraindicación para el muestreo de líquido cefalorraquídeo (LCR) por punción lumbar (LP)
25. Participantes con recuento de plaquetas <60 000, índice internacional normalizado (INR) >1,2 o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) >límite superior normal (LSN) en la selección
26. Ingesta de bebidas con cafeína o alimentos con cafeína dentro de las 72 horas antes de la dosificación
27. Ingesta de suplementos nutricionales, jugos y preparaciones a base de hierbas u otros alimentos o bebidas que puedan afectar a las diversas enzimas y transportadores que metabolizan fármacos (p. ej., alcohol, toronja, jugo de toronja, bebidas que contienen toronja, jugo de manzana o naranja, verduras de la hoja de mostaza familia [p. ej., col rizada, brócoli, berros, col rizada, colinabo, coles de Bruselas, mostaza] y carnes a la brasa) dentro de 1 semana antes de la dosificación
28. Ingesta de preparaciones a base de hierbas que contengan hierba de San Juan dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación.
29. Ingesta de medicamentos de venta libre (OTC) dentro de los 14 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) antes de la dosificación, a menos que el investigador principal y el monitor médico patrocinador consideren que no comprometen la seguridad de los participantes o las evaluaciones del estudio.
30. Participantes que estén tomando medicamentos prohibidos según se enumeran en la sección Medicamentos/terapia concomitantes dentro de los 14 días anteriores a la dosificación