II 型糖尿病的 HbA1c 变异性

与血糖控制对糖尿病并发症的影响有关的最后一个悬而未决的问题是，血糖逐月变化的增加（通过糖化血红蛋白 (HbA1c) 的变异性来衡量）是否会增加并发症的发生率，以及这是否可以干预而改变。 卡塔尔的糖尿病患病率很高，影响了大约 23% 的成年人口（国际糖尿病联合会 2014 年），这将导致微血管和大血管并发症的发展，从而导致与该疾病相关的发病率和死亡率增加。 改善 2 型和 1 型糖尿病患者的血糖控制可降低微血管并发症的风险这一事实已得到充分证实。 然而，最近已经证明，葡萄糖控制的逐月变化（“上升和下降”）也与发生这些糖尿病相关问题的风险增加有关。 个体对血糖控制的长期测量由血液中测得的 HbA1c 量表示。 与不断波动的葡萄糖水平相比，HbA1c 水平在更长的时间内缓慢变化，这很好地表明了前 2-3 个月的总体血糖控制情况。 尚不清楚降低 HbA1c 变异性的干预措施是否会反过来导致糖尿病并发症的减少。 例如，即使 HbA1c 平均值为最佳 7%，HbA1c 测量值（大标准差）也可能存在高变异性，这仍可能导致并发症。

本研究建议收集数据，以确定卡塔尔人糖尿病的不同治疗阈值是否对每月的 HbA1c 变异性具有固有的不同影响。 通过了解不同的高血糖治疗方案如何影响 HbA1c 变异性，本研究将为一项旨在确定降低 HbA1c 变异性的干预措施是否可以独立于平均 HbA1c 的微血管或大血管并发症风险的长期研究提供信息。 如果得到证实，这一概念将允许患者帮助避免与血糖相关的血管并发症，而不会出现与当前糖尿病治疗黄金标准相关的高潜在低血糖风险。

研究人员计划招募 150 名接受任何降糖药物治疗的患者（HbA1c 7.5-9%），将他们随机分配到两个治疗阈值组中的一组，并每 6 周测试一次他们的 HbA1c，进行 20 次访问（访问 1 次基线；因此为 114 周）以评估每组的 HbA1c 变异性。 自我监测的空腹血糖 (FPG) 测量将每周进行 3 次，并作为安全监测的一部分报告给医疗团队。 患者将被随机分为 2 个治疗阈值。 在一项研究中，研究人员将对 FPG>140mg/dl 的患者加强治疗，直到他们的 FPG <90mg/dl，使用临床上适合他们的任何治疗，并且只有在他们的 FPG 再次升至>140mg/dl 时才进一步加强治疗。 在另一组中，如果他们的 FPG >115 mg/dl，研究人员将加强，直到它 <=115 mg/dl，如果再次 >115 mg/dl，则进一步加强。 因此，该研究将依赖于治疗阈值且独立于治疗。 这将有助于避免对药物方案可能使分析复杂化或出现混杂因素的任何担忧。 实际上，这意味着研究人员给予两组患者相同的治疗，该治疗根据治疗阈值进行强化，并添加与常规临床实践中使用的相同的降糖药。 如果三个连续的 FPG 高于 140 或 115 mg/dl 的目标，将进行强化治疗剂量。 这将通过患者打电话给研究协调员和/或研究协调员每周打电话给患者并告知顾问 FPG 值是什么来采取行动来告知。 预计平均 HbA1c 将具有可比性，但 HbA1c 的变异性在 2 个人群之间将不同。

从招募的患者身上采集的全血样本将在生化和 HbA1c 分析仪中进行新鲜分析。 在此之后，样本和等份的溶血产物将在 -80°C 下储存 2-3 年（研究期间），届时将在研究完成时对它们进行重新分析，并将结果与​​之前的测量结果进行比较贮存。

所有进入研究的患者都将由哈马德医院的营养师进行评估，并建议如何完成为阿拉伯人群设计的基于 EPIC 的食物频率问卷。 在获取 HbA1c 时，每六周完成一次。 还将要求患者填写已翻译成阿拉伯语并将每六周收集一次的世卫组织全球身体活动问卷 (G-PAQ)。

当测量 HbA1c 时，将每 6 周测量一次血脂（总胆固醇，HDL）、炎症标志物（hsCRP）。 将在基线、12 个月和 24 个月时测量 24 小时尿氧化应激（通过 LC/MS 检测的尿异前列烷）。 这些措施可能会提供一些关于 HbA1c 变异性可能改变微血管和大血管风险的机制的见解。

微血管并发症的测量已经包括在内，其中包括每 4 个月将进行一次的白蛋白/肌酐比值和 eGFR，作为肾病的测量值。 对于神经病变，使用深呼吸心率变异性、角膜神经纤维密度 (CNFD) 进行自主神经功能测试，将在基线、12 个月和 24 个月时在 Malik 教授的专业知识下进行小纤维神经病变的灵敏测量，他在这里建立了技术在多哈。

患者招募：

将只招募卡塔尔患者，研究人员的目标是招募能够反映当地符合条件的糖尿病患者的性别平衡，直到招募 150 名年龄在 18-65 岁之间的患者。 患者可以接受任何治疗，包括胰岛素，因为该研究旨在研究治疗阈值，而不是实际治疗。 这意味着患者可能需要添加或替换额外的药物以达到研究的必要阈值。 可能合适的患者将收到一份详细说明研究的信息表，并要求在 2 天内联系指定的协调员。 在研究协调员取得遵循“HRP-803 和 HRP-802 研究者指南 - 知情同意书”的知情同意后，将根据资格的纳入和排除标准筛选受试者。 如果患者适合纳入研究，那么将抽取血液用于 HbA1c、常规生物化学（包括肌酐、胰岛素、空腹血糖、空腹血脂）、hsCRP 血液和该次就诊时的全血细胞计数。 还将评估尿白蛋白/肌酐。 届时患者将被随机分配。 患者要么去诊所，要么让研究协调员每 6 周访问一次他们的家，为 HbA1c、常规生物化学（包括 eGFR、脂质和 hsCRP）采集血液。 尿异前列烷的尿液将作为氧化应激的量度。 还将评估尿白蛋白/肌酐。 这将在 20 次研究访问中进行，以评估他们的 HbA1c 在两个治疗阈值上的变异性。 将在研究开始时、第 60 周和研究结束时服用空腹胰岛素和葡萄糖作为胰岛素抵抗 (HOMA) 的量度，以确定在研究过程中胰岛素抵抗是否发生变化。 如果无法获得空腹血液，还将采用性激素结合球蛋白 (SHBG) 作为胰岛素抵抗的间接测量方法。 眼科医生对视网膜病变和神经病变的评估将在符合当前临床实践的研究开始、中期和结束时进行。 在整个研究过程中每 6 周将通过监测 GFR 和测量尿白蛋白/肌酸酐来确定肾功能。 将使用 LC/MS 在目前正在使用的经过验证的测定中测量尿液异前列烷。

使用深呼吸心率变异性的自主神经功能测试，以及使用角膜共聚焦显微镜量化角膜神经纤维密度 (CNFD) 的小纤维神经病变的灵敏测量将在基线、12 个月和 24 个月时进行（总共超过 3 倍） 2年学习期）。

考察访问时间表

访问 1：

• 同意、纳入和排除标准
• 人体测量
• 基线血液：常规生化，包括 eGFR、血脂、空腹血糖、胰岛素和全血细胞计数、HbA1c、SHBG、hsCRP。
• 尿液测量。 尿白蛋白/肌酐比值和异前列素测量。
• 随机分配到两个治疗阈值方案之一。
• 使用深呼吸心率变异性进行自主功能测试，使用角膜共聚焦显微镜测量小纤维神经。

访问 2-10：

血液：HbA1c、脂质。 作为试验的一部分，每个标本都将被识别和编码。 尿液异前列烷将在目前使用的经过验证的测定中进行测量。

访问 11：

研究中期 人体测量：身高、体重、腰围、血压 基线血液：常规生化指标，包括 sGFR、血脂、空腹血糖、胰岛素和全血细胞计数、HbA1c、SHBG、hsCRP 尿液测量：24 小时尿白蛋白/肌酐比率进行异前列烷测量、角膜共聚焦显微镜检查和自主神经功能评估

访问 12-20：

血液：HbA1c、血脂、eGFR、hsCRP。 每个标本都将被识别和编码。 在第 20 次就诊时进行 24 小时异前列素测量、角膜共聚焦显微镜检查和自主神经功能评估。

将使用深呼吸心率变异性进行自主功能测试，使用角膜共聚焦显微镜对小纤维神经病变进行敏感测量，并收集 24 小时尿液中的异前列烷以测量氧化应激，这些测量将在基线、12 和 24 时进行个月。