HbA1c-variabilitet i type II-diabetes

Et af de sidste ubesvarede spørgsmål i forhold til indflydelsen af ​​glykæmisk kontrol på diabeteskomplikationer er, om øgede måned-til-måned ændringer i blodsukkeret (målt ved variabiliteten i glykæmisk hæmoglobin (HbA1c)) forstærker komplikationsraten, og om dette kan være ændret med indgreb. Qatar har en høj forekomst af diabetes, som påvirker cirka 23 % af den voksne befolkning (International Diabetes Federation 2014), hvilket vil føre til udvikling af både mikrovaskulære og makrovaskulære komplikationer, hvilket resulterer i øget sygelighed og dødelighed forbundet med sygdommen. Det faktum, at forbedret glukosekontrol ved både type 2- og type 1-diabetes reducerer risikoen for mikrovaskulære komplikationer, er veletableret. Men for nylig er det blevet påvist, at variabiliteten fra måned til måned ("stigninger og fald") i glukosekontrol også er forbundet med en øget risiko for at udvikle disse diabetes-relaterede problemer. Et individs langsigtede mål for blodsukkerkontrol er repræsenteret ved mængden af ​​HbA1c målt i blodet. HbA1c-niveauet ændrer sig langsomt over en meget længere periode end de konstant svingende glukoseniveauer, hvilket giver en god indikation af den samlede glukosekontrol i de foregående 2-3 måneder. Hvad der ikke vides, er, om interventioner for at reducere variabiliteten i HbA1c igen kan føre til en reduktion af diabeteskomplikationer. For eksempel, selv når HbA1c-gennemsnittet er de optimale 7 %, kan der være høj variabilitet i HbA1c-målene (stor standardafvigelse), som stadig kan føre til komplikationer.

Denne undersøgelse foreslår at indsamle data for at bestemme, om forskellige behandlingstærskler for diabetes hos Qatar-personer i sagens natur har forskellige virkninger på variabiliteten af ​​HbA1c fra måned til måned. Ved at etablere en forståelse af, hvordan forskellige behandlingsregimer for hyperglykæmi kan påvirke HbA1c-variabiliteten, vil denne undersøgelse derefter informere om en langsigtet undersøgelse designet til at bestemme, om interventioner for at reducere HbA1c-variabiliteten kan reducere mikro- eller makrovaskulær komplikationsrisiko uafhængigt af gennemsnitlig HbA1c. Hvis det er bevist, vil dette koncept give patienterne mulighed for at hjælpe med at undgå glykæmi-relaterede vaskulære komplikationer uden at have den høje potentielle risiko for hypoglykæmi, som er forbundet med den nuværende guldstandard for diabetesbehandling.

Efterforskerne planlægger at rekruttere 150 patienter på enhver glukosesænkende medicin (HbA1c 7,5-9%), randomisere dem i en af ​​to behandlingstærskelgrupper og teste deres HbA1c hver 6. uge i 20 besøg (besøg 1 baseline; derfor 114 uger) for at vurdere HbA1c-variabiliteten for hver gruppe. Selvovervåget fastende plasmaglukose (FPG) måling vil blive udført 3 gange ugentligt og rapporteret tilbage til det medicinske team som en del af sikkerhedsovervågningen. Patienterne vil blive tilfældigt opdelt i 2 behandlingstærskler. I den ene vil efterforskerne intensivere behandlingen hos dem med FPG>140mg/dl, indtil deres FPG er <90mg/dl, ved at bruge den behandling, der er klinisk passende for dem, og kun intensivere den yderligere, hvis deres FPG stiger til >140mg/dl igen. I den anden gruppe vil efterforskere intensivere, hvis deres FPG er >115 mg/dl, indtil det er <=115 mg/dl, og intensivere yderligere, hvis >115 mg/dl igen. Som sådan vil undersøgelsen være behandlingstærskelafhængig og terapiuafhængig. Dette vil hjælpe med at omgå enhver bekymring om, at lægemiddelkuren kan komplicere analysen eller udgøre en konfounder. Rent praktisk betyder det, at efterforskerne giver begge grupper af patienter den samme behandling, som intensiveres i henhold til behandlingstærsklen med tilsætning af de samme hypoglykæmiske midler, som anvendes i rutinemæssig klinisk praksis. Intensivering af behandlingsdosis ville blive foretaget, hvis tre på hinanden følgende FPG var over målet på 140 eller 115 mg/dl. Dette vil blive informeret ved, at patienten ringer til undersøgelseskoordinatoren og/eller undersøgelseskoordinatoren ringer til patienten ugentligt og rådgiver konsulenten om, hvad FPG-værdierne er for handling. Det forventes, at den gennemsnitlige HbA1c vil være sammenlignelig, men variabiliteten af ​​HbA1c vil variere mellem de 2 populationer.

Fuldblodsprøver taget fra de rekrutterede patienter vil blive frisk analyseret i en biokemisk og HbA1c-analysator. Efter dette vil prøverne og en aliquot af hæmolysat blive opbevaret ved -80C i 2-3 år (undersøgelsens varighed), når de vil blive genanalyseret ved afslutningen af ​​undersøgelsen, og resultaterne vil blive sammenlignet med målingerne før opbevaring.

Alle patienter, der deltager i undersøgelsen, vil blive vurderet af en diætist på Hamad-hospitalet og rådgivet om, hvordan man udfylder det fødevarehyppighedsspørgeskema, der blev udarbejdet til en arabisk befolkning og baseret på EPIC. Det vil blive afsluttet hver sjette uge på det tidspunkt, hvor HbA1c tages. Patienterne vil også blive bedt om at udfylde WHO Global Physical Activity Questionnaire (G-PAQ), der er blevet oversat til arabisk og vil blive indsamlet på seks ugentlige basis.

Måling af serumlipiderne (total kolesterol, HDL), inflammatorisk markør (hsCRP) vil blive foretaget hver 6. uge, når HbA1c måles. 24 timers oxidativ stress i urinen (isoprostaner i urinen ved LC/MS) vil blive målt ved baseline, 12 og 24 måneder. Disse mål kan give en vis indsigt i den mekanisme, hvorved HbA1c-variabilitet kan ændre mikrovaskulær og makrovaskulær risiko.

Foranstaltninger for mikrovaskulære komplikationer er inkluderet, og disse inkluderer albumin/kreatinin-forhold og eGFR, der vil blive foretaget hver 4. måned som et mål for nefropati. For neuropati vil autonom funktionstestning ved hjælp af dyb vejrtrækningspulsvariabilitet, corneal nervefiberdensitet (CNFD), et følsomt mål for småfiberneuropati blive udført ved baseline, 12 og 24 måneder under ekspertise fra professor Malik, som har etableret teknikkerne her i Doha.

Rekruttering af patienter:

Kun Qatar-patienter vil blive rekrutteret, og efterforskerne vil sigte efter at rekruttere en kønsbalance, der afspejler den for de lokale kvalificerede diabetespatienter, indtil 150 er rekrutteret i alderen 18-65 år. Patienter kan være på enhver behandling inklusive insulin, da undersøgelsen sigter mod at se på behandlingstærskler snarere end faktiske behandlinger. Dette ville betyde, at patienter kan få tilføjet eller erstattet yderligere medicin for at nå den nødvendige tærskel for undersøgelsen. Patienter, der kan være egnede, vil få udleveret et informationsark med detaljer om undersøgelsen og bedt om at kontakte den udpegede koordinator inden for 2 dage. Efter informeret samtykke, der vil følge "HRP-803 og HRP-802 INNVESTIGATOR GUIDANCE - Documentation of Informed Consent", taget af studiekoordinatoren, vil forsøgspersoner blive screenet i forhold til inklusions- og eksklusionskriterierne for berettigelse. Hvis patienten er egnet til at blive inkluderet i undersøgelsen, vil der blive udtaget blod for HbA1c, rutinemæssig biokemi, herunder kreatinin, insulin, fastende glukose, fastende lipider, blod for hsCRP og en fuld blodtælling ved det besøg. Urinalbumin/kreatinin vil også blive vurderet. Patienterne ville blive randomiseret på det tidspunkt. Patienterne vil enten besøge klinikken eller få studiekoordinatoren til at besøge deres hjem hver 6. uge for at tage blod for HbA1c, rutinemæssig biokemi inklusive eGFR, lipider og hsCRP. Urin for isoprostaner i urinen vil blive taget som et mål for oxidativt stress. Urinalbumin/kreatinin vil også blive vurderet. Dette vil blive foretaget for de 20 studiebesøg for at vurdere deres HbA1c-variabilitet på deres to behandlingstærskler. En fastende insulin og glukose vil blive taget i begyndelsen, i uge 60 og i slutningen af ​​undersøgelsen som et mål for insulinresistens (HOMA) for at afgøre, om der har været en ændring i insulinresistens i løbet af undersøgelsen. Kønshormonbindende globulin (SHBG) som et indirekte mål for insulinresistens vil også blive taget i tilfælde af, at de fastende blod ikke kan opnås. Vurdering af retinopati af en øjenlæge og neuropati vil blive foretaget i begyndelsen, midtpunktet og slutningen af ​​undersøgelsen, som passer med den nuværende kliniske praksis. Nyrefunktionen vil blive bestemt hver 6. uge gennem hele undersøgelsen ved at monitorere GFR og måle albumin/kreatinin i urinen. Urinære isoprostaner vil blive målt ved hjælp af LC/MS i et valideret assay, der i øjeblikket er i brug.

Autonom funktionstestning ved hjælp af dyb vejrtrækningspulsvariabilitet og et følsomt mål for småfiberneuropati ved hjælp af hornhindekonfokalmikroskopi til kvantificering af hornhindens nervefiberdensitet (CNFD) vil blive udført ved baseline, 12 måneder og efter 24 måneder (i alt 3 gange over) den 2-årige studieperiode).

Studiebesøgsplan

Besøg 1:

• Samtykke, inklusion og eksklusionskriterier
• Antropometrisk måling
• Baseline blod: rutinemæssig biokemi inklusive eGFR, lipider, fastende glukose, insulin og fuld blodtælling, HbA1c, SHBG, hsCRP.
• Urinmålinger. Urinalbumin/kreatinin-forhold og isoprostanmåling.
• Randomisering til et af de to behandlingstærskelregimer.
• Autonom funktionstest ved hjælp af dyb vejrtrækningspulsvariabilitet og måling af små fibre ved hjælp af hornhindekonfokalmikroskopi.

Besøg 2-10:

Blod: HbA1c, lipider. Hver prøve vil blive identificeret og kodet som en del af forsøget. Urinære isoprostaner vil blive målt i et valideret assay, der er i brug i øjeblikket.

Besøg 11:

Undersøgelsens midtpunkt Antropometrisk måling: Højde, Vægt, Taljeomkreds, blodtryk Baseline-blod: rutinemæssig biokemi inklusive sGFR, lipider, fastende glukose, insulin og fuld blodtælling, HbA1c, SHBG, hsCRP Urinmålinger: Urinalbumin/kreatinin-forhold 24 timer isoprostanmåling, hornhindekonfokalmikroskopi og autonom funktionsvurdering udført

Besøg 12-20:

Blod: HbA1c, lipider, eGFR, hsCRP. Hver prøve vil blive identificeret og kodet. 24 timers isoprostanmåling, hornhindekonfokalmikroskopi og autonom funktionsvurdering udført ved besøg 20.

Autonom funktionstestning ved hjælp af dyb vejrtrækningspulsvariabilitet og et følsomt mål for småfiberneuropati ved hjælp af hornhindekonfokalmikroskopi og en 24 timers urinopsamling for urinisoprostaner til måling af oxidativt stress vil blive udført, disse målinger vil blive udført ved baseline, 12 og 24 måneder.