Variabilita HbA1c u diabetu II

Jednou z posledních nezodpovězených otázek ve vztahu k vlivu glykemické kontroly na komplikace diabetu je, zda zvýšené meziměsíční změny glykémie (měřené variabilitou glykovaného hemoglobinu (HbA1c)) přispívají k míře komplikací a zda je možné změněno zásahem. Katar má vysokou prevalenci diabetu, který postihuje přibližně 23 % dospělé populace (International Diabetes Federation 2014), což povede k rozvoji mikrovaskulárních i makrovaskulárních komplikací vedoucích ke zvýšené morbiditě a úmrtnosti spojené s onemocněním. Je dobře prokázáno, že zlepšená kontrola glukózy u diabetu 2. i 1. typu snižuje riziko mikrovaskulárních komplikací. Nedávno však bylo prokázáno, že meziměsíční variabilita („nárůst a pokles“) v kontrole glukózy je také spojena se zvýšeným rizikem rozvoje těchto problémů spojených s diabetem. Dlouhodobou míru kontroly hladiny glukózy v krvi jednotlivce představuje množství HbA1c naměřené v krvi. Hladina HbA1c se mění pomalu po mnohem delší období než neustále kolísající hladiny glukózy, což je dobrým ukazatelem celkové kontroly glukózy v předchozích 2-3 měsících. Není známo, zda by intervence ke snížení variability HbA1c mohly naopak vést ke snížení komplikací diabetu. Například i když je průměr HbA1c optimálních 7 %, může existovat vysoká variabilita měření HbA1c (velká směrodatná odchylka), která může stále vést ke komplikacím.

Tato studie navrhuje shromáždit data, aby bylo možné určit, zda různé prahy léčby diabetu u lidí z Kataru mají inherentně různé účinky na variabilitu HbA1c na měsíční bázi. Na základě pochopení toho, jak mohou různé léčebné režimy pro hyperglykemii ovlivnit variabilitu HbA1c, by tato studie poskytla informace o dlouhodobé studii navržené ke zjištění, zda intervence ke snížení variability HbA1c mohou snížit riziko mikro- nebo makrovaskulárních komplikací nezávisle na průměrné hodnotě HbA1c. Pokud by se tento koncept prokázal, umožnil by pacientům pomoci vyhnout se vaskulárním komplikacím souvisejícím s glykémií, aniž by měli vysoké potenciální riziko hypoglykémie, které je spojeno se současným zlatým standardem péče o diabetes.

Vyšetřovatelé plánují získat 150 pacientů užívajících jakoukoli medikaci snižující hladinu glukózy (HbA1c 7,5–9 %), randomizovat je do jedné ze dvou prahových skupin léčby a každých 6 týdnů testovat jejich HbA1c po dobu 20 návštěv (1 výchozí návštěva; tedy 114 týdnů) k posouzení. variabilita HbA1c každé skupiny. Samokontrolované měření plazmatické glukózy nalačno (FPG) bude prováděno 3krát týdně a hlášeno zpět lékařskému týmu jako součást monitorování bezpečnosti. Pacienti budou náhodně rozděleni do 2 prahů léčby. V jednom z nich výzkumníci zintenzivní léčbu u pacientů s FPG > 140 mg/dl, dokud jejich FPG nebude < 90 mg/dl, za použití jakékoli léčby, která je pro ně klinicky vhodná, a dále ji zesílí, pouze pokud jejich FPG opět stoupne na > 140 mg/dl. V druhé skupině vyšetřovatelé zesílí, pokud je jejich FPG >115 mg/dl, dokud nebude <=115 mg/dl, a dále zesílí, pokud bude opět >115 mg/dl. Studie jako taková bude závislá na prahu léčby a nezávislá na terapii. To pomůže obejít jakékoli obavy, že by lékový režim mohl zkomplikovat analýzu nebo představovat zmatek. Prakticky to znamená, že zkoušející podávají oběma skupinám pacientů stejnou terapii, která je intenzifikována podle prahu léčby s přídavkem stejných hypoglykemických látek, jaké se používají v běžné klinické praxi. Zvýšení léčebné dávky by se provedlo, pokud by tři po sobě jdoucí FPG byly nad cílovou hodnotou 140 nebo 115 mg/dl. To bude oznámeno tak, že pacient zavolá koordinátorovi studie a/nebo koordinátor studie zavolá pacientovi každý týden a poradí konzultantovi, jaké hodnoty FPG jsou pro akci. Očekává se, že průměrný HbA1c bude srovnatelný, ale variabilita HbA1c se bude mezi těmito dvěma populacemi lišit.

Vzorky plné krve odebrané rekrutovaným pacientům budou čerstvě analyzovány v biochemickém a HbA1c analyzátoru. Poté budou vzorky a alikvotní část hemolyzátu skladovány při -80 °C po dobu 2-3 let (doba trvání studie), kdy budou po dokončení studie znovu analyzovány a výsledky budou porovnány s měřeními před úložný prostor.

Všichni pacienti vstupující do studie budou posouzeni dietologem v nemocnici Hamad a poradí jim, jak vyplnit dotazník frekvence jídla, který byl navržen pro arabskou populaci a na základě EPIC. Bude dokončeno každých šest týdnů v době, kdy se bere HbA1c. Pacienti budou také požádáni o vyplnění dotazníku WHO o globální fyzické aktivitě (G-PAQ), který byl přeložen do arabštiny a bude shromažďován každých šest týdnů.

Měření sérových lipidů (celkový cholesterol, HDL), zánětlivého markeru (hsCRP) bude prováděno každých 6 týdnů, kdy se měří HbA1c. Dvacet čtyři hodinový močový oxidační stres (močové isoprostany pomocí LC/MS) bude měřen na začátku, 12 a 24 měsíců. Tato měření mohou poskytnout určitý pohled na mechanismus, kterým může variabilita HbA1c měnit mikrovaskulární a makrovaskulární riziko.

Byla zahrnuta opatření pro mikrovaskulární komplikace, mezi něž patří poměr albumin/kreatinin a eGFR, které se budou provádět každé 4 měsíce jako měřítko nefropatie. U neuropatie bude provedeno testování autonomních funkcí pomocí variability srdeční frekvence při hlubokém dýchání, hustoty nervových vláken rohovky (CNFD), citlivého měření neuropatie malých vláken na začátku, po 12 a 24 měsících pod odborným vedením profesora Malika, který zde zavedl techniky. v Dauhá.

Nábor pacientů:

Budou přijati pouze katarští pacienti a výzkumníci se zaměří na nábor vyváženého zastoupení mužů a žen, které odrážejí poměr místních způsobilých pacientů s diabetem, dokud jich nebude 150 ve věku 18–65 let. Pacienti mohou být na jakékoli léčbě včetně inzulinu, protože studie se zaměřuje spíše na prahové hodnoty léčby než na skutečnou léčbu. To by znamenalo, že pacientům by mohla být přidána nebo nahrazena další medikace, aby bylo dosaženo nezbytného prahu studie. Pacienti, kteří mohou být vhodní, obdrží informační list s podrobnostmi o studii a požádáni, aby do 2 dnů kontaktovali určeného koordinátora. Po informovaném souhlasu, který bude následovat po „PORUČENÍ PRO INVESTIGATORA HRP-803 a HRP-802 – Dokumentace informovaného souhlasu“, přijatém koordinátorem studie, budou subjekty podrobeny screeningu podle kritérií pro zařazení a vyloučení pro způsobilost. Pokud by byl pacient vhodný pro zařazení do studie, bude mu při této návštěvě odebrána krev na HbA1c, rutinní biochemické vyšetření včetně kreatininu, inzulínu, glukózy nalačno, lipidů nalačno, krve na hsCRP a kompletní krevní obraz. Hodnotí se také albumin/kreatinin v moči. V tomto okamžiku budou pacienti randomizováni. Pacienti buď navštíví kliniku, nebo jim koordinátor studie každých 6 týdnů odebere krev na HbA1c, rutinní biochemii včetně eGFR, lipidů a hsCRP. Moč pro močové isoprostany bude považována za měřítko oxidačního stresu. Hodnotí se také albumin/kreatinin v moči. To bude provedeno pro 20 studijních návštěv za účelem posouzení jejich variability HbA1c na jejich dvou léčebných prahových hodnotách. Inzulín a glukóza nalačno budou odebrány na začátku, v 60. týdnu a na konci studie jako míra inzulinové rezistence (HOMA), aby se zjistilo, zda v průběhu studie došlo ke změně inzulinové rezistence. V případě, že nelze získat krev nalačno, bude také použit globulin vázající pohlavní hormony (SHBG) jako nepřímé měřítko inzulínové rezistence. Posouzení retinopatie oftalmologem a neuropatie bude provedeno na začátku, v polovině a na konci studie, která odpovídá současné klinické praxi. Renální funkce bude určována každých 6 týdnů v průběhu studie monitorováním GFR a měřením albuminu/kreatininu v moči. Isoprostany v moči budou měřeny pomocí LC/MS ve validovaném testu, který se v současnosti používá.

Testování autonomních funkcí pomocí variability srdeční frekvence při hlubokém dýchání a citlivé měření neuropatie malých vláken pomocí konfokální mikroskopie rohovky ke kvantifikaci hustoty nervových vláken rohovky (CNFD) bude provedeno na začátku, 12 měsíců a 24 měsíců (celkem 3krát více 2 roky studia).

Harmonogram studijní návštěvy

Návštěva 1:

• Kritéria souhlasu, zařazení a vyloučení
• Antropometrické měření
• Výchozí krev: rutinní biochemie včetně eGFR, lipidů, glukózy nalačno, inzulínu a úplného krevního obrazu, HbA1c, SHBG, hsCRP.
• Měření moči. Poměr albumin/kreatinin v moči a měření isoprostanu.
• Randomizace do jednoho ze dvou režimů prahu léčby.
• Testování autonomních funkcí pomocí variability srdeční frekvence při hlubokém dýchání a měření malých vláknitých nervů pomocí konfokální mikroskopie rohovky.

Návštěvy 2-10:

Krev: HbA1c, lipidy. Každý vzorek bude v rámci zkoušky identifikován a kódován. Isoprostany v moči budou měřeny validovaným testem, který se v současnosti používá.

Návštěva 11:

Střed studie Antropometrické měření: výška, hmotnost, obvod pasu, krevní tlak Výchozí krev: rutinní biochemie včetně sGFR, lipidů, glukózy nalačno, inzulínu a plného krevního obrazu, HbA1c, SHBG, hsCRP Měření moči: poměr albumin/kreatinin v moči 24 hodin Provedeno měření isoprostanu, konfokální mikroskopie rohovky a posouzení autonomních funkcí

Návštěvy 12-20:

Krve: HbA1c, lipidy, eGFR, hsCRP. Každý exemplář bude identifikován a kódován. 24hodinové měření isoprostanu, konfokální mikroskopie rohovky a hodnocení autonomních funkcí provedené při návštěvě 20.

Bude provedeno testování autonomních funkcí pomocí variability srdeční frekvence při hlubokém dýchání a citlivé měření neuropatie malých vláken pomocí konfokální mikroskopie rohovky a 24hodinového sběru moči pro močové isoprostany k měření oxidačního stresu, tato měření budou provedena na začátku, 12. a 24. měsíce.