Zmienność HbA1c w cukrzycy typu II

Jednym z ostatnich bez odpowiedzi pytań dotyczących wpływu kontroli glikemii na powikłania cukrzycy jest to, czy zwiększone z miesiąca na miesiąc zmiany stężenia glukozy we krwi (mierzone zmiennością stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c)) wpływają na częstość powikłań i czy można to zmienione interwencją. W Katarze częstość występowania cukrzycy występuje u około 23% dorosłej populacji (International Diabetes Federation 2014), co prowadzi do rozwoju powikłań zarówno mikronaczyniowych, jak i makronaczyniowych, co prowadzi do zwiększonej zachorowalności i śmiertelności związanej z tą chorobą. Fakt, że lepsza kontrola glikemii zarówno w cukrzycy typu 2, jak iw cukrzycy typu 1 zmniejsza ryzyko powikłań mikronaczyniowych, jest dobrze znany. Jednak ostatnio wykazano, że zmienność kontroli glikemii z miesiąca na miesiąc („wzrosty i spadki”) jest również związana ze zwiększonym ryzykiem rozwoju tych problemów związanych z cukrzycą. Długoterminowy pomiar indywidualnej kontroli poziomu glukozy we krwi jest reprezentowany przez ilość HbA1c zmierzoną we krwi. Poziom HbA1c zmienia się powoli w znacznie dłuższym okresie niż stale zmieniające się poziomy glukozy, co stanowi dobry wskaźnik ogólnej kontroli glukozy w ciągu ostatnich 2-3 miesięcy. Nie wiadomo, czy interwencje mające na celu zmniejszenie zmienności HbA1c mogą z kolei prowadzić do zmniejszenia powikłań cukrzycy. Na przykład, nawet gdy średnia HbA1c wynosi optymalne 7%, może występować duża zmienność pomiarów HbA1c (duże odchylenie standardowe), co nadal może prowadzić do powikłań.

W tym badaniu proponuje się zebranie danych w celu ustalenia, czy różne progi leczenia cukrzycy u mieszkańców Kataru mają z natury różny wpływ na zmienność HbA1c w ujęciu miesięcznym. Dzięki zrozumieniu, w jaki sposób różne schematy leczenia hiperglikemii mogą wpływać na zmienność HbA1c, niniejsze badanie dostarczyłoby informacji na temat długoterminowego badania mającego na celu ustalenie, czy interwencje mające na celu zmniejszenie zmienności HbA1c mogą zmniejszyć ryzyko powikłań mikro- lub makronaczyniowych niezależnie od średniej HbA1c. Jeśli ta koncepcja zostanie potwierdzona, pozwoliłaby pacjentom uniknąć powikłań naczyniowych związanych z glikemią bez wysokiego potencjalnego ryzyka hipoglikemii, które jest związane z obecnym złotym standardem opieki diabetologicznej.

Badacze planują zrekrutować 150 pacjentów przyjmujących dowolny lek obniżający poziom glukozy (HbA1c 7,5-9%), losowo przydzielić ich do jednej z dwóch grup progowych leczenia i badać ich HbA1c co 6 tygodni przez 20 wizyt (1 wizyta wyjściowa, czyli 114 tygodni) w celu oceny zmienność HbA1c w każdej grupie. Samokontrolowany pomiar stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) będzie wykonywany 3 razy w tygodniu i zgłaszany zespołowi medycznemu w ramach monitorowania bezpieczeństwa. Pacjenci zostaną losowo podzieleni na 2 progi leczenia. W jednym przypadku badacze zintensyfikują leczenie osób z FPG >140 mg/dl, aż ich FPG spadnie poniżej 90 mg/dl, stosując takie leczenie, które jest dla nich odpowiednie klinicznie, i zintensyfikują je tylko wtedy, gdy ich FPG ponownie wzrośnie do >140 mg/dl. W drugiej grupie Badacze będą się nasilać, jeśli ich FPG wynosi >115 mg/dl, aż do <=115 mg/dl i dalej się nasilać, jeśli ponownie >115 mg/dl. W związku z tym badanie będzie zależne od progu leczenia i niezależne od terapii. Pomoże to uniknąć wszelkich obaw, że schemat leczenia może skomplikować analizę lub wprowadzić zamieszanie. W praktyce oznacza to, że badacze dają obu grupom pacjentów tę samą terapię, która jest zintensyfikowana zgodnie z progiem leczenia z dodatkiem tych samych środków hipoglikemizujących, jakie stosuje się w rutynowej praktyce klinicznej. Intensyfikację dawki leczniczej należy podjąć, jeśli trzy kolejne FPG były powyżej docelowej wartości 140 lub 115 mg/dl. Zostanie to poinformowane przez pacjenta dzwoniącego do koordynatora badania i/lub koordynatora badania dzwoniącego co tydzień do pacjenta i doradzającego konsultantowi, jakie wartości FPG są potrzebne do działania. Przewiduje się, że średnia HbA1c będzie porównywalna, ale zmienność HbA1c będzie się różnić między dwiema populacjami.

Próbki krwi pełnej pobrane od zrekrutowanych pacjentów będą świeżo analizowane w analizatorze biochemicznym i HbA1c. Następnie próbki i podwielokrotność hemolizatu będą przechowywane w temperaturze -80C przez 2-3 lata (czas trwania badania), po czym zostaną ponownie przeanalizowane po zakończeniu badania, a wyniki zostaną porównane z pomiarami przed składowanie.

Wszyscy pacjenci biorący udział w badaniu zostaną ocenieni przez dietetyka w szpitalu Hamad i doradzą, jak wypełnić kwestionariusz częstotliwości spożywania posiłków, który został opracowany dla populacji arabskiej i oparty na EPIC. Będzie ono uzupełniane co sześć tygodni w czasie pobierania HbA1c. Pacjenci zostaną również poproszeni o wypełnienie globalnego kwestionariusza aktywności fizycznej WHO (G-PAQ), który został przetłumaczony na język arabski i będzie zbierany co sześć tygodni.

Pomiar lipidów w surowicy (cholesterolu całkowitego, HDL), markera stanu zapalnego (hsCRP) będzie wykonywany co 6 tygodni, kiedy będzie mierzony HbA1c. Dwudziestoczterogodzinny stres oksydacyjny w moczu (izoprostany w moczu za pomocą LC/MS) będzie mierzony na początku badania, po 12 i 24 miesiącach. Pomiary te mogą zapewnić pewien wgląd w mechanizm, za pomocą którego zmienność HbA1c może zmieniać ryzyko mikronaczyniowe i makronaczyniowe.

Uwzględniono pomiary powikłań mikronaczyniowych, w tym stosunek albuminy do kreatyniny i eGFR, które będą wykonywane co 4 miesiące jako pomiar nefropatii. W przypadku neuropatii na początku badania, po 12 i 24 miesiącach, pod okiem eksperta profesora Malika, który opracował techniki, zostaną przeprowadzone testy funkcji autonomicznych z wykorzystaniem zmienności tętna głębokiego oddychania, gęstości włókien nerwowych rogówki (CNFD), czuły pomiar neuropatii małych włókien w Doha.

Rekrutacja pacjentów:

Rekrutowani będą tylko pacjenci z Kataru, a badacze będą dążyć do zrekrutowania równowagi płci, która odzwierciedla równowagę lokalnych kwalifikujących się pacjentów z cukrzycą, dopóki 150 nie zostanie zrekrutowanych w wieku 18-65 lat. Pacjenci mogą przyjmować dowolne leczenie, w tym insulinę, ponieważ badanie ma na celu przyjrzenie się progom leczenia, a nie faktycznemu leczeniu. Oznaczałoby to, że pacjenci mogą mieć dodane lub zastąpione dodatkowymi lekami w celu osiągnięcia niezbędnego progu badania. Pacjenci, którzy mogą się nadawać, otrzymają arkusz informacyjny szczegółowo opisujący badanie i zostaną poproszeni o skontaktowanie się z wyznaczonym koordynatorem w ciągu 2 dni. Po wyrażeniu świadomej zgody, która nastąpi po „WSKAZÓWKACH BADACZA HRP-803 i HRP-802 – Dokumentacja świadomej zgody”, wyrażonej przez koordynatora badania, uczestnicy zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem kryteriów włączenia i wyłączenia w celu uzyskania uprawnień. Jeśli pacjent kwalifikuje się do włączenia do badania, krew zostanie pobrana w celu oznaczenia HbA1c, rutynowej biochemii, w tym kreatyniny, insuliny, glukozy na czczo, lipidów na czczo, krwi w celu oznaczenia hsCRP oraz pełnej morfologii krwi podczas tej wizyty. Ocenione zostanie również stężenie albuminy/kreatyniny w moczu. W tym momencie pacjenci byliby randomizowani. Pacjenci będą zgłaszać się do kliniki lub koordynator badania będzie odwiedzał ich dom co 6 tygodni w celu pobrania krwi na oznaczenie HbA1c, rutynowych badań biochemicznych, w tym eGFR, lipidów i hsCRP. Mocz dla izoprostanów w moczu będzie traktowany jako miara stresu oksydacyjnego. Ocenione zostanie również stężenie albuminy/kreatyniny w moczu. Zostanie to przeprowadzone podczas 20 wizyt studyjnych w celu oceny ich zmienności HbA1c na ich dwóch progach leczenia. Insulina i glukoza na czczo zostaną pobrane na początku, w 60. tygodniu i na końcu badania jako miara oporności na insulinę (HOMA) w celu określenia, czy nastąpiła zmiana oporności na insulinę w trakcie badania. Globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG) jako pośrednia miara insulinooporności zostanie również podjęta w przypadku, gdy nie można uzyskać krwi na czczo. Ocena retinopatii przez okulistę i neuropatii zostanie przeprowadzona na początku, w połowie i na końcu badania, zgodnie z obecną praktyką kliniczną. Czynność nerek będzie określana co 6 tygodni w trakcie badania poprzez monitorowanie GFR i pomiar albuminy/kreatyniny w moczu. Izoprostany w moczu będą mierzone za pomocą LC/MS w zwalidowanym teście, który jest obecnie w użyciu.

Testy funkcji układu autonomicznego z wykorzystaniem zmienności rytmu serca podczas głębokiego oddychania oraz czuły pomiar neuropatii małych włókien przy użyciu mikroskopii konfokalnej rogówki w celu ilościowego określenia gęstości włókien nerwowych rogówki (CNFD) zostaną przeprowadzone na początku badania, po 12 miesiącach i po 24 miesiącach (w sumie 3 razy w ciągu 2 letni okres nauki).

Harmonogram wizyt studyjnych

Wizyta 1:

• Zgoda, kryteria włączenia i wyłączenia
• Pomiar antropometryczny
• Krew wyjściowa: rutynowa biochemia, w tym eGFR, lipidy, glukoza na czczo, insulina i pełna morfologia krwi, HbA1c, SHBG, hsCRP.
• Pomiary moczu. Stosunek albumina/kreatynina w moczu i pomiar izoprostanu.
• Randomizacja do jednego z dwóch schematów progowych leczenia.
• Testy funkcji autonomicznych z wykorzystaniem zmienności tętna podczas głębokiego oddychania i pomiaru nerwów o małych włóknach za pomocą konfokalnej mikroskopii rogówkowej.

Wizyty 2-10:

Krew: HbA1c, lipidy. Każda próbka zostanie zidentyfikowana i zakodowana w ramach badania. Izoprostany w moczu będą mierzone za pomocą zwalidowanego testu, który jest obecnie w użyciu.

Wizyta 11:

Punkt środkowy badania Pomiary antropometryczne: wzrost, waga, obwód talii, ciśnienie krwi Wyjściowe badania krwi: rutynowa biochemia, w tym sGFR, lipidy, glukoza na czczo, insulina i pełna morfologia krwi, HbA1c, SHBG, hsCRP Pomiary moczu: stosunek albumina/kreatynina w moczu 24 godziny wykonano pomiar izoprostanu, mikroskopię konfokalną rogówki oraz ocenę funkcji autonomicznych

Wizyty 12-20:

Krew: HbA1c, lipidy, eGFR, hsCRP. Każda próbka zostanie zidentyfikowana i zakodowana. 24-godzinny pomiar izoprostanu, konfokalna mikroskopia rogówki i ocena czynności układu autonomicznego podczas wizyty 20.

Zostanie przeprowadzone badanie funkcji układu autonomicznego przy użyciu zmienności rytmu serca podczas głębokiego oddychania oraz czuły pomiar neuropatii małych włókien przy użyciu mikroskopii konfokalnej rogówki i 24-godzinnej zbiórki moczu na obecność izoprostanów w moczu w celu zmierzenia stresu oksydacyjnego. Pomiary te zostaną wykonane na początku badania, 12 i 24 miesiące.