HbA1c-variasjon ved type II-diabetes

Et av de siste ubesvarte spørsmålene i forhold til påvirkningen av glykemisk kontroll på diabeteskomplikasjoner er om økte måned-til-måned endringer i blodsukker (målt ved variasjon i glykert hemoglobin (HbA1c)) forverrer komplikasjonsraten og om dette kan være endret med inngrep. Qatar har en høy forekomst av diabetes, som påvirker omtrent 23 % av den voksne befolkningen (International Diabetes Federation 2014) som vil føre til utvikling av både mikrovaskulære og makrovaskulære komplikasjoner som resulterer i økt sykelighet og dødelighet forbundet med sykdommen. Det faktum at forbedret glukosekontroll ved diabetes type 2 og type 1 reduserer risikoen for mikrovaskulære komplikasjoner er godt etablert. Nylig har det imidlertid blitt påvist at variasjonen fra måned til måned («stigningene og fallene») i glukosekontroll også er assosiert med en økt risiko for å utvikle disse diabetesassosierte problemene. Et individs langsiktige mål for blodsukkerkontroll er representert av mengden HbA1c målt i blodet. HbA1c-nivået endres sakte over en mye lengre periode enn de konstant fluktuerende glukosenivåene, noe som gir en god indikasjon på total glukosekontroll i de foregående 2-3 månedene. Det som ikke er kjent er om intervensjoner for å redusere variasjonen i HbA1c igjen kan føre til en reduksjon i diabeteskomplikasjoner. For eksempel selv når HbA1c-gjennomsnittet er de optimale 7 %, kan det være høy variasjon i HbA1c-målene (stort standardavvik) som fortsatt kan føre til komplikasjoner.

Denne studien foreslår å samle data for å finne ut om ulike behandlingsterskler for diabetes hos Qatar-personer har iboende forskjellige effekter på variasjonen av HbA1c fra måned til måned. Ved å etablere en forståelse av hvordan ulike behandlingsregimer for hyperglykemi kan påvirke HbA1c-variabiliteten, vil denne studien deretter informere om en langtidsstudie designet for å bestemme om intervensjoner for å redusere HbA1c-variabilitet kan redusere mikro- eller makrovaskulær komplikasjonsrisiko uavhengig av gjennomsnittlig HbA1c. Hvis dette er bevist, vil dette konseptet tillate pasienter å unngå glykemi-relaterte vaskulære komplikasjoner uten å ha den høye potensielle risikoen for hypoglykemi som er assosiert med dagens gullstandard for diabetesbehandling.

Etterforskerne planlegger å rekruttere 150 pasienter på alle glukosesenkende medisiner (HbA1c 7,5-9%), randomisere dem i en av to behandlingsterskelgrupper og teste HbA1c hver 6. uke i 20 besøk (besøk 1 baseline; derfor 114 uker) for å vurdere HbA1c-variasjonen for hver gruppe. Selvovervåket fastende plasmaglukose (FPG) måling vil bli utført 3 ganger ukentlig og rapportert tilbake til det medisinske teamet som en del av sikkerhetsovervåkingen. Pasientene vil bli tilfeldig delt inn i 2 behandlingsterskler. I den ene vil etterforskerne intensivere behandlingen hos de med FPG>140mg/dl til deres FPG er <90mg/dl, ved å bruke den behandlingen som er klinisk passende for dem, og bare intensivere den ytterligere hvis FPG stiger til >140mg/dl igjen. I den andre gruppen vil etterforskerne intensivere hvis FPG er >115 mg/dl til det er <=115 mg/dl og intensivere ytterligere hvis >115 mg/dl igjen. Som sådan vil studien være behandlingsterskelavhengig og terapiuavhengig. Dette vil bidra til å omgå enhver bekymring for at medikamentregimet kan komplisere analysen eller presentere en konfounder. Rent praktisk betyr det at etterforskerne gir begge gruppene av pasienter den samme behandlingen som intensiveres i henhold til behandlingsterskelen med tillegg av de samme hypoglykemiske midlene som brukes i rutinemessig klinisk praksis. Intensivering av behandlingsdosen ville bli utført hvis tre påfølgende FPG var over målet på 140 eller 115 mg/dl. Dette vil bli informert ved at pasienten ringer studiekoordinatoren og/eller studiekoordinatoren ringer pasienten ukentlig og gir råd til konsulenten hva FPG-verdiene er for handling. Det forventes at gjennomsnittlig HbA1c vil være sammenlignbar, men variasjonen til HbA1c vil variere mellom de to populasjonene.

Fullblodsprøver tatt fra de rekrutterte pasientene vil bli fersk analysert i en biokjemisk og HbA1c-analysator. Etter dette vil prøvene og en aliquot av hemolysat lagres ved -80C i 2-3 år (studiens varighet), når de vil bli analysert på nytt ved fullføring av studien og resultatene vil bli sammenlignet med målingene før Oppbevaring.

Alle pasienter som deltar i studien vil bli vurdert av en kostholdsekspert ved Hamad sykehus og informert om hvordan de skal fylle ut spørreskjemaet for matfrekvens som ble utviklet for en arabisk befolkning og basert på EPIC. Den vil bli fullført hver sjette uke på det tidspunktet HbA1c tas. Pasienter vil også bli bedt om å fylle ut WHO Global Physical Activity Questionnaire (G-PAQ) som har blitt oversatt til arabisk og vil bli samlet inn på seks ukentlig basis.

Måling av serumlipidene (totalkolesterol, HDL), inflammatorisk markør (hsCRP) vil bli utført hver 6. uke når HbA1c måles. Tjuefire timers oksidativt stress i urin (isoprostaner i urin ved LC/MS) vil bli målt ved baseline, 12 og 24 måneder. Disse tiltakene kan gi en viss innsikt i mekanismen som HbA1c-variabilitet kan endre mikrovaskulær og makrovaskulær risiko med.

Tiltak for mikrovaskulære komplikasjoner er inkludert og disse inkluderer albumin/kreatinin ratio og eGFR som vil bli utført hver 4. måned som et mål for nefropati. For nevropati, autonom funksjonstesting ved bruk av dyp pustpulsvariasjon, hornhinnenervefibertetthet (CNFD), vil et sensitivt mål på småfibernevropati bli utført ved baseline, 12 og 24 måneder under ekspertisen til professor Malik som har etablert teknikkene her i Doha.

Rekruttering av pasienter:

Bare Qatar-pasienter vil bli rekruttert, og etterforskerne vil sikte på å rekruttere en kjønnsbalanse som reflekterer den for de lokale kvalifiserte diabetespasientene inntil 150 er rekruttert i alderen 18-65 år. Pasienter kan gå på hvilken som helst behandling, inkludert insulin, da studien tar sikte på å se på behandlingsterskler, i stedet for faktiske behandlinger. Dette vil bety at pasienter kan få tilleggsmedisiner lagt til eller erstattet for å nå den nødvendige terskelen for studien. Pasienter som kan være egnet vil få et informasjonsark som beskriver studien og bedt om å kontakte den utpekte koordinatoren innen 2 dager. Etter informert samtykke som vil følge "HRP-803 og HRP-802 INNVESTIGATOR GUIDANCE - Documentation of Informed Consent", tatt av studiekoordinatoren, vil forsøkspersonene bli screenet mot inkluderings- og eksklusjonskriteriene for kvalifisering. Dersom pasienten er egnet for inkludering i studien, vil blod bli tatt ut for HbA1c, rutinemessig biokjemi inkludert kreatinin, insulin, fastende glukose, fastende lipider, blod for hsCRP og en full blodtelling ved det besøket. Urinalbumin/kreatinin vil også bli vurdert. Pasienter vil bli randomisert på det tidspunktet. Pasienter vil enten gå på klinikken eller få studiekoordinatoren til å besøke hjemmet deres hver 6. uke for å ta blod for HbA1c, rutinemessig biokjemi inkludert eGFR, lipider og hsCRP. Urin for urinisoprostaner vil bli tatt som et mål på oksidativt stress. Urinalbumin/kreatinin vil også bli vurdert. Dette vil bli utført for de 20 studiebesøkene for å vurdere deres HbA1c-variabilitet på deres to behandlingsterskler. En fastende insulin og glukose vil bli tatt i begynnelsen, ved uke 60 og ved slutten av studien som et mål på insulinresistens (HOMA) for å avgjøre om det har vært en endring i insulinresistens i løpet av studien. Kjønnshormonbindende globulin (SHBG) som indirekte mål på insulinresistens vil også bli tatt i tilfelle fastende blod ikke kan fås. Vurdering av retinopati av øyelege og nevropati vil bli foretatt i begynnelsen, midtpunktet og slutten av studien som passer med gjeldende klinisk praksis. Nyrefunksjonen vil bli bestemt hver 6. uke gjennom hele studien ved å overvåke GFR og måle albumin/kreatinin i urinen. Urinisoprostaner vil bli målt ved bruk av LC/MS i en validert analyse som er i bruk.

Autonom funksjonstesting ved bruk av dyp pustingspulsvariasjon, og et sensitivt mål på småfibernevropati ved bruk av hornhinnekonfokalmikroskopi for å kvantifisere hornhinnenervefibertetthet (CNFD) vil bli utført ved baseline, 12 måneder og etter 24 måneder (totalt 3 ganger over) 2 års studietid).

Studiebesøksplan

Besøk 1:

• Samtykke, inkluderings- og eksklusjonskriterier
• Antropometrisk måling
• Baseline blod: rutinemessig biokjemi inkludert eGFR, lipider, fastende glukose, insulin og full blodtelling, HbA1c, SHBG, hsCRP.
• Urinmålinger. Urinalbumin/kreatinin-forhold og isoprostanmåling.
• Randomisering til ett av de to behandlingsterskelregimene.
• Autonom funksjonstesting ved bruk av hjertefrekvensvariabilitet i dyp pust og nervemåling av små fibre ved bruk av konfokalmikroskopi av hornhinnen.

Besøk 2-10:

Blod: HbA1c, lipider. Hver prøve vil bli identifisert og kodet som en del av forsøket. Urinisoprostaner vil bli målt i en validert analyse som er i bruk.

Besøk 11:

Midtpunkt av studien Antropometrisk måling: Høyde, Vekt, Midjeomkrets, blodtrykk Baseline-blod: rutinemessig biokjemi inkludert sGFR, lipider, fastende glukose, insulin og full blodtelling, HbA1c, SHBG, hsCRP Urinmålinger: Urinalbumin/kreatinin-forhold 24 timer isoprostanmåling, hornhinnekonfokalmikroskopi og autonom funksjonsvurdering utført

Besøk 12-20:

Blod: HbA1c, lipider, eGFR, hsCRP. Hver prøve vil bli identifisert og kodet. 24 timers isoprostanmåling, hornhinnekonfokalmikroskopi og autonom funksjonsvurdering utført ved besøk 20.

Autonom funksjonstesting ved bruk av hjertefrekvensvariabilitet i dyp pusting, og et sensitivt mål på småfibernevropati ved bruk av hornhinnekonfokalmikroskopi og en 24-timers urinoppsamling for urinisoprostaner for å måle oksidativt stress vil bli utført, disse målingene vil bli utført ved baseline, 12 og 24 måneder.