Variabilité de l'HbA1c dans le diabète de type II

L'une des dernières questions sans réponse concernant l'influence du contrôle glycémique sur les complications du diabète est de savoir si l'augmentation des variations mensuelles de la glycémie (mesurée par la variabilité de l'hémoglobine glyquée (HbA1c)) aggrave le taux de complications et si cela peut être modifié avec intervention. Le Qatar a une forte prévalence de diabète, touchant environ 23 % de la population adulte (Fédération internationale du diabète 2014), ce qui va entraîner le développement de complications microvasculaires et macrovasculaires entraînant une augmentation de la morbidité et de la mortalité associées à la maladie. Le fait qu'un meilleur contrôle de la glycémie dans les diabètes de type 2 et de type 1 réduit le risque de complications microvasculaires est bien établi. Cependant, plus récemment, il a été démontré que la variabilité d'un mois à l'autre (les « montées et chutes ») du contrôle de la glycémie est également associée à un risque accru de développer ces problèmes associés au diabète. La mesure à long terme du contrôle glycémique d'un individu est représentée par la quantité d'HbA1c mesurée dans le sang. Le taux d'HbA1c change lentement sur une période beaucoup plus longue que les taux de glucose en constante fluctuation, ce qui donne une bonne indication du contrôle global de la glycémie au cours des 2 à 3 mois précédents. Ce que l'on ne sait pas, c'est si les interventions visant à réduire la variabilité de l'HbA1c pourraient, à leur tour, entraîner une réduction des complications du diabète. Par exemple, même lorsque la moyenne de l'HbA1c est la valeur optimale de 7 %, il peut y avoir une grande variabilité dans les mesures de l'HbA1c (grand écart type) qui peut encore entraîner des complications.

Cette étude propose de recueillir des données pour déterminer si différents seuils de traitement du diabète chez les Qatariens ont des effets intrinsèquement différents sur la variabilité de l'HbA1c d'un mois à l'autre. En établissant une compréhension de la façon dont différents schémas thérapeutiques de l'hyperglycémie peuvent affecter la variabilité de l'HbA1c, cette étude éclairerait ensuite une étude à long terme conçue pour déterminer si les interventions visant à réduire la variabilité de l'HbA1c peuvent réduire le risque de complications micro ou macrovasculaires indépendamment de l'HbA1c moyenne. S'il est prouvé, ce concept permettrait aux patients d'aider à éviter les complications vasculaires liées à la glycémie sans avoir le risque potentiel élevé d'hypoglycémie qui est associé à l'étalon-or actuel des soins du diabète.

Les enquêteurs prévoient de recruter 150 patients sous n'importe quel médicament hypoglycémiant (HbA1c 7,5-9 %), de les répartir au hasard dans l'un des deux groupes de seuil de traitement et de tester leur HbA1c toutes les 6 semaines pendant 20 visites (visite 1 initiale ; donc 114 semaines) pour évaluer la variabilité de l'HbA1c de chaque groupe. La mesure de la glycémie à jeun (FPG) auto-contrôlée sera effectuée 3 fois par semaine et rapportée à l'équipe médicale dans le cadre de la surveillance de la sécurité. Les patients seront répartis au hasard en 2 seuils de traitement. Dans l'un, les chercheurs intensifieront le traitement chez ceux dont le FPG> 140 mg / dl jusqu'à ce que leur FPG soit < 90 mg / dl, en utilisant le traitement qui leur est cliniquement approprié, et ne l'intensifieront davantage que si leur FPG remonte à> 140 mg / dl. Dans l'autre groupe, les enquêteurs s'intensifieront si leur FPG est> 115 mg / dl jusqu'à ce qu'il soit <= 115 mg / dl et s'intensifieront davantage si> 115 mg / dl à nouveau. En tant que telle, l'étude sera dépendante du seuil de traitement et indépendante de la thérapie. Cela aidera à éviter toute crainte que le régime médicamenteux puisse compliquer l'analyse ou présenter un facteur de confusion. Concrètement, cela signifie que les chercheurs administrent aux deux groupes de patients la même thérapie qui est intensifiée en fonction du seuil de traitement avec l'ajout des mêmes agents hypoglycémiants que ceux utilisés dans la pratique clinique de routine. L'intensification de la dose de traitement serait entreprise si trois FPG consécutifs étaient au-dessus de la cible de 140 ou 115 mg/dl. Ceci sera conseillé par le patient appelant le coordinateur de l'étude et/ou le coordinateur de l'étude appelant le patient chaque semaine et informant le consultant des valeurs FPG pour l'action. Il est prévu que l'HbA1c moyenne sera comparable mais la variabilité de l'HbA1c sera différente entre les 2 populations.

Des échantillons de sang total prélevés sur les patients recrutés seront fraîchement analysés dans un analyseur biochimique et HbA1c. Ensuite, les échantillons et une aliquote d'hémolysat seront conservés à -80 °C pendant 2 à 3 ans (la durée de l'étude), puis ils seront réanalysés à la fin de l'étude et les résultats seront comparés aux mesures effectuées avant stockage.

Tous les patients entrant dans l'étude seront évalués par un diététicien de l'hôpital Hamad et conseillés sur la façon de remplir le questionnaire de fréquence alimentaire qui a été conçu pour une population arabe et basé sur EPIC. Il sera complété toutes les six semaines au moment de la prise de l'HbA1c. Les patients seront également invités à remplir le questionnaire mondial de l'OMS sur l'activité physique (G-PAQ) qui a été traduit en arabe et sera collecté toutes les six semaines.

La mesure des lipides sériques (cholestérol total, HDL), marqueur inflammatoire (hsCRP) sera entreprise toutes les 6 semaines lors de la mesure de l'HbA1c. Le stress oxydatif urinaire sur vingt-quatre heures (isoprostanes urinaires par LC/MS) sera mesuré au départ, à 12 et 24 mois. Ces mesures peuvent donner un aperçu du mécanisme par lequel la variabilité de l'HbA1c peut modifier le risque microvasculaire et macrovasculaire.

Des mesures pour les complications microvasculaires ont été incluses et celles-ci incluent le rapport albumine/créatinine et le DFGe qui seront entrepris tous les 4 mois comme mesure de la néphropathie. Pour la neuropathie, des tests de la fonction autonome utilisant la variabilité de la fréquence cardiaque en respiration profonde, la densité des fibres nerveuses cornéennes (CNFD), une mesure sensible de la neuropathie des petites fibres seront effectués au départ, 12 et 24 mois sous l'expertise du professeur Malik qui a établi les techniques ici à Doha.

Recrutement des patients :

Seuls des patients qatariens seront recrutés et les enquêteurs viseront à recruter un équilibre entre les sexes qui reflète celui des patients diabétiques locaux éligibles jusqu'à ce que 150 personnes âgées de 18 à 65 ans soient recrutées. Les patients peuvent suivre n'importe quel traitement, y compris l'insuline, car l'étude vise à examiner les seuils de traitement plutôt que les traitements réels. Cela signifierait que les patients pourraient avoir des médicaments supplémentaires ajoutés ou substitués afin d'atteindre le seuil nécessaire de l'étude. Les patients susceptibles de convenir recevront une fiche d'information détaillant l'étude et seront invités à contacter le coordinateur désigné dans les 2 jours. Après le consentement éclairé qui suivra "HRP-803 et HRP-802 INVESTIGATOR GUIDANCE - Documentation of Informed Consent", pris par le coordinateur de l'étude, les sujets seront sélectionnés par rapport aux critères d'inclusion et d'exclusion pour l'éligibilité. Si le patient est apte à être inclus dans l'étude, le sang sera prélevé pour l'HbA1c, la biochimie de routine, y compris la créatinine, l'insuline, la glycémie à jeun, les lipides à jeun, le sang pour la hsCRP et une numération globulaire complète lors de cette visite. L'albumine/créatinine urinaire sera également évaluée. Les patients seraient alors randomisés. Les patients se rendront à la clinique ou le coordinateur de l'étude se rendra à leur domicile toutes les 6 semaines pour prélever du sang pour l'HbA1c, la biochimie de routine, y compris l'eGFR, les lipides et la hsCRP. L'urine pour les isoprostanes urinaires sera prise comme mesure du stress oxydatif. L'albumine/créatinine urinaire sera également évaluée. Cela sera entrepris pour les 20 visites d'étude afin d'évaluer leur variabilité HbA1c sur leurs deux seuils de traitement. Une insuline et une glycémie à jeun seront prises au début, à la semaine 60 et à la fin de l'étude comme mesure de la résistance à l'insuline (HOMA) pour déterminer s'il y a eu un changement dans la résistance à l'insuline au cours de l'étude. La globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) en tant que mesure indirecte de la résistance à l'insuline sera également prise dans le cas où les sangs à jeun ne peuvent pas être obtenus. L'évaluation de la rétinopathie par un ophtalmologiste et de la neuropathie sera entreprise au début, au milieu et à la fin de l'étude, conformément à la pratique clinique actuelle. La fonction rénale sera déterminée toutes les 6 semaines tout au long de l'étude en surveillant le DFG et en mesurant l'albumine/créatinine urinaire. Les isoprostanes urinaires seront mesurés par LC/MS dans un test validé actuellement utilisé.

Des tests de la fonction autonome utilisant la variabilité de la fréquence cardiaque en respiration profonde et une mesure sensible de la neuropathie des petites fibres utilisant la microscopie confocale cornéenne pour quantifier la densité des fibres nerveuses cornéennes (CNFD) seront effectués au départ, à 12 mois et à 24 mois (un total de 3 fois plus la période d'études de 2 ans).

Calendrier des visites d'étude

Visite 1 :

• Critères de consentement, d'inclusion et d'exclusion
• Mesure anthropométrique
• Sangs de base : biochimie de routine, y compris DFGe, lipides, glycémie à jeun, insuline et formule sanguine complète, HbA1c, SHBG, hsCRP.
• Mesures urinaires. Rapport albumine/créatinine urinaire et mesure de l'isoprostane.
• Randomisation dans l'un des deux régimes de seuil de traitement.
• Test de la fonction autonome utilisant la variabilité de la fréquence cardiaque en respiration profonde et la mesure des nerfs à petites fibres à l'aide de la microscopie confocale cornéenne.

Visites 2-10 :

Sang : HbA1c, lipides. Chaque spécimen sera identifié et codé dans le cadre de l'essai. Les isoprostanes urinaires seront mesurés dans un test validé actuellement utilisé.

Visite 11 :

Milieu de l'étude Mesures anthropométriques : taille, poids, tour de taille, tension artérielle Sangs de base : biochimie de routine, y compris DFGs, lipides, glycémie à jeun, insuline et formule sanguine complète, HbA1c, SHBG, hsCRP Mesures urinaires : rapport albumine/créatinine urinaire sur 24 heures mesure de l'isoprostane, microscopie confocale cornéenne et évaluation de la fonction autonome effectuées

Visites 12-20 :

Sang : HbA1c, lipides, eGFR, hsCRP. Chaque spécimen sera identifié et codé. Mesure de l'isoprostane sur 24 heures, microscopie confocale cornéenne et évaluation de la fonction autonome effectuées à la visite 20.

Des tests de la fonction autonome utilisant la variabilité de la fréquence cardiaque en respiration profonde et une mesure sensible de la neuropathie des petites fibres utilisant la microscopie confocale cornéenne et une collecte d'urine de 24 heures pour les isoprostanes urinaires afin de mesurer le stress oxydatif seront effectués, ces mesures seront effectuées au départ, 12 et 24 mois.