HbA1c-variabiliteit bij diabetes type II

Een van de laatste onbeantwoorde vragen met betrekking tot de invloed van glykemische controle op diabetescomplicaties is of verhoogde maand-tot-maand veranderingen in bloedglucose (zoals gemeten door variabiliteit in geglyceerd hemoglobine (HbA1c)) het aantal complicaties verergert en of dit kan worden opgelost. veranderd met tussenkomst. Qatar heeft een hoge prevalentie van diabetes, die ongeveer 23% van de volwassen bevolking treft (International Diabetes Federation 2014), wat zal leiden tot de ontwikkeling van zowel microvasculaire als macrovasculaire complicaties, resulterend in de verhoogde morbiditeit en mortaliteit die met de ziekte gepaard gaan. Het feit dat verbeterde glucoseregulatie bij type 2- en type 1-diabetes het risico op microvasculaire complicaties vermindert, is algemeen bekend. Meer recentelijk is echter aangetoond dat de maand-tot-maand variabiliteit (de 'stijgingen en dalingen') in glucoseregulatie ook in verband wordt gebracht met een verhoogd risico op het ontwikkelen van deze diabetesgerelateerde problemen. De meting van de bloedglucoseregulatie van een persoon op lange termijn wordt weergegeven door de hoeveelheid HbA1c die in het bloed wordt gemeten. De HbA1c-spiegel verandert langzaam over een veel langere periode dan de constant fluctuerende glucosespiegels, wat een goede indicatie geeft van de algehele glucoseregulatie in de voorgaande 2-3 maanden. Wat niet bekend is, is of interventies om de variabiliteit in HbA1c te verminderen op hun beurt zouden kunnen leiden tot een vermindering van diabetescomplicaties. Zelfs als het HbA1c-gemiddelde bijvoorbeeld de optimale 7% is, kan er een grote variabiliteit zijn in de HbA1c-metingen (grote standaarddeviatie) die nog steeds tot complicaties kan leiden.

Deze studie stelt voor om gegevens te verzamelen om te bepalen of verschillende behandelingsdrempels voor diabetes bij mensen in Qatar inherent verschillende effecten hebben op de variabiliteit van HbA1c op maandbasis. Door inzicht te krijgen in hoe verschillende behandelingsregimes voor hyperglykemie de HbA1c-variabiliteit kunnen beïnvloeden, zou deze studie vervolgens informatie kunnen opleveren voor een langetermijnstudie die is opgezet om te bepalen of interventies om de HbA1c-variabiliteit te verminderen het risico op micro- of macrovasculaire complicaties kunnen verminderen, onafhankelijk van de gemiddelde HbA1c. Indien bewezen, zou dit concept patiënten in staat stellen bloedsuikergerelateerde vasculaire complicaties te helpen voorkomen zonder het hoge potentiële risico op hypoglykemie te lopen dat geassocieerd wordt met de huidige gouden standaard van diabeteszorg.

De onderzoekers zijn van plan om 150 patiënten te rekruteren die glucoseverlagende medicatie gebruiken (HbA1c 7,5-9%), ze willekeurig in te delen in een van de twee behandelingsdrempelgroepen en hun HbA1c elke 6 weken te testen gedurende 20 bezoeken (bezoek 1 baseline; dus 114 weken) om te beoordelen de HbA1c-variabiliteit van elke groep. Zelfgecontroleerde nuchtere plasmaglucosemetingen (FPG) worden 3 keer per week uitgevoerd en gerapporteerd aan het medische team als onderdeel van de veiligheidsbewaking. Patiënten worden willekeurig verdeeld over 2 behandelingsdrempels. In één geval zullen de onderzoekers de behandeling intensiveren bij mensen met FPG>140 mg/dl totdat hun FPG <90 mg/dl is, met behulp van de behandeling die klinisch geschikt voor hen is, en deze alleen verder intensiveren als hun FPG weer stijgt tot >140 mg/dl. In de andere groep zullen onderzoekers intensiveren als hun FPG >115 mg/dl is tot <=115 mg/dl en verder intensiveren als ze weer >115 mg/dl hebben. Als zodanig zal de studie behandelingsdrempelafhankelijk en therapieonafhankelijk zijn. Dit zal elke bezorgdheid helpen omzeilen dat het medicijnregime de analyse zou kunnen bemoeilijken of een confounder zou kunnen vormen. In de praktijk betekent dit dat de onderzoekers beide groepen patiënten dezelfde therapie geven die wordt geïntensiveerd volgens de behandelingsdrempel met toevoeging van dezelfde hypoglycemische middelen die in de dagelijkse klinische praktijk worden gebruikt. Een intensivering van de behandelingsdosis zou worden uitgevoerd als drie opeenvolgende FPG's boven de doelstelling van 140 of 115 mg/dl waren. Dit wordt geadviseerd door de patiënt die de studiecoördinator belt en/of de studiecoördinator die de patiënt wekelijks belt en de consulent meedeelt wat de FPG-waarden zijn voor actie. Verwacht wordt dat de gemiddelde HbA1c vergelijkbaar zal zijn, maar de variabiliteit van de HbA1c zal verschillen tussen de 2 populaties.

Volbloedmonsters van de gerekruteerde patiënten zullen vers worden geanalyseerd in een biochemische en HbA1c-analysator. Hierna worden de monsters en een hoeveelheid hemolysaat gedurende 2-3 jaar (de duur van het onderzoek) bij -80°C bewaard, waarna ze aan het einde van het onderzoek opnieuw worden geanalyseerd en de resultaten worden vergeleken met de metingen voorafgaand aan het onderzoek. opslag.

Alle patiënten die aan de studie deelnemen, zullen worden beoordeeld door een diëtist in het Hamad-ziekenhuis en geadviseerd worden hoe ze de voedselfrequentievragenlijst moeten invullen die is opgesteld voor een Arabische populatie en gebaseerd is op EPIC. Deze wordt elke zes weken ingevuld op het moment dat de HbA1c wordt afgenomen. Patiënten zullen ook worden gevraagd om de WHO Global Physical Activity Questionnaire (G-PAQ) in te vullen die in het Arabisch is vertaald en zeswekelijks zal worden verzameld.

Meting van de serumlipiden (totaal cholesterol, HDL), inflammatoire marker (hsCRP) zal om de 6 weken worden uitgevoerd wanneer de HbA1c wordt gemeten. Urine-oxidatieve stress van 24 uur (urine-isoprostanen door LC/MS) zal worden gemeten bij baseline, 12 en 24 maanden. Deze maatregelen kunnen enig inzicht verschaffen in het mechanisme waardoor HbA1c-variabiliteit het microvasculaire en macrovasculaire risico kan beïnvloeden.

Maatregelen voor microvasculaire complicaties zijn opgenomen, waaronder albumine/creatinine-ratio en eGFR die elke 4 maanden worden uitgevoerd als maat voor nefropathie. Voor neuropathie zal een autonome functietest met behulp van diepe ademhalingshartslagvariabiliteit, corneale zenuwvezeldichtheid (CNFD), een gevoelige meting van dunnevezelneuropathie worden uitgevoerd bij baseline, 12 en 24 maanden onder de expertise van professor Malik, die de technieken hier heeft ontwikkeld in Doha.

Werving van de patiënten:

Alleen Qatari-patiënten zullen worden gerekruteerd en de onderzoekers zullen ernaar streven een genderevenwicht te rekruteren dat een afspiegeling is van dat van de lokale in aanmerking komende diabetespatiënten tot 150 in de leeftijd van 18-65 jaar. Patiënten kunnen elke behandeling ondergaan, inclusief insuline, aangezien de studie gericht is op behandelingsdrempels in plaats van op daadwerkelijke behandelingen. Dit zou betekenen dat patiënten aanvullende medicatie zouden kunnen krijgen of vervangen om de noodzakelijke drempel van het onderzoek te bereiken. Patiënten die mogelijk geschikt zijn, krijgen een informatieblad met details over het onderzoek en worden gevraagd om binnen 2 dagen contact op te nemen met de aangewezen coördinator. Na geïnformeerde toestemming die volgt op "HRP-803 en HRP-802 INVESTIGATOR GUIDANCE - Documentation of Informed Consent", genomen door de studiecoördinator, zullen proefpersonen worden gescreend op basis van de in- en uitsluitingscriteria om in aanmerking te komen. Als de patiënt geschikt is voor deelname aan het onderzoek, wordt er tijdens dat bezoek bloed afgenomen voor HbA1c, routinematige biochemie inclusief creatinine, insuline, nuchtere glucose, nuchtere lipiden, bloed voor hsCRP en een volledige bloedtelling. Urine-albumine / creatinine zal ook worden beoordeeld. Patiënten zouden op dat moment worden gerandomiseerd. Patiënten gaan naar de kliniek of laten de studiecoördinator elke 6 weken bij hen thuis komen om bloed te nemen voor HbA1c, routinematige biochemie inclusief eGFR, lipiden en hsCRP. Urine voor urinaire isoprostanen zal worden genomen als een maat voor oxidatieve stress. Urine-albumine / creatinine zal ook worden beoordeeld. Dit zal worden gedaan voor de 20 studiebezoeken om hun HbA1c-variabiliteit op hun twee behandelingsdrempels te beoordelen. Aan het begin, in week 60 en aan het einde van het onderzoek worden nuchtere insuline en glucose ingenomen als maatstaf voor insulineresistentie (HOMA) om te bepalen of er in de loop van het onderzoek een verandering in insulineresistentie is opgetreden. Geslachtshormoonbindend globuline (SHBG) als indirecte maatstaf voor insulineresistentie zal ook worden genomen in het geval dat nuchter bloed niet kan worden verkregen. Beoordeling van retinopathie door een oogarts en neuropathie zal worden uitgevoerd aan het begin, midden en einde van de studie die past bij de huidige klinische praktijk. De nierfunctie zal tijdens het onderzoek elke 6 weken worden bepaald door de GFR te controleren en albumine/creatinine in de urine te meten. Urine-isoprostanen zullen worden gemeten met behulp van LC/MS in een gevalideerde assay die momenteel in gebruik is.

Autonome functietesten met behulp van diepe ademhalingshartslagvariabiliteit, en een gevoelige meting van dunnevezelneuropathie met behulp van corneale confocale microscopie om de corneale zenuwvezeldichtheid (CNFD) te kwantificeren, zullen worden uitgevoerd bij aanvang, 12 maanden en na 24 maanden (in totaal 3 keer de studieperiode van 2 jaar).

Studie Bezoek Schema

Bezoek 1:

• Toestemmings-, in- en uitsluitingscriteria
• Antropometrische meting
• Baseline bloed: routinematige biochemie inclusief eGFR, lipiden, nuchtere glucose, insuline en volledig bloedbeeld, HbA1c, SHBG, hsCRP.
• Urine metingen. Urinaire albumine/creatinine ratio en isoprostane meting.
• Randomisatie in een van de twee behandelingsdrempelregimes.
• Autonome functietesten met behulp van diepe ademhalingshartslagvariabiliteit en meting van dunne zenuwzenuwen met behulp van confocale microscopie van het hoornvlies.

Bezoeken 2-10:

Bloed: HbA1c, lipiden. Elk monster wordt geïdentificeerd en gecodeerd als onderdeel van de proef. Urine-isoprostanen zullen worden gemeten in een gevalideerde test die momenteel in gebruik is.

Bezoek 11:

Middelpunt van het onderzoek Antropometrische meting: lengte, gewicht, tailleomtrek, bloeddruk Baseline bloedwaarden: routinematige biochemie inclusief sGFR, lipiden, nuchtere glucose, insuline en volledig bloedbeeld, HbA1c, SHBG, hsCRP Urinemetingen: urinair albumine/creatinine ratio 24 uur isoprostaanmeting, confocale microscopie van het hoornvlies en beoordeling van de autonome functie uitgevoerd

Bezoeken 12-20:

Bloed: HbA1c, lipiden, eGFR, hsCRP. Elk exemplaar wordt geïdentificeerd en gecodeerd. 24-uurs isoprostaanmeting, confocale microscopie van het hoornvlies en beoordeling van de autonome functie uitgevoerd bij bezoek 20.

Autonome functietesten met behulp van diepe ademhalingshartslagvariabiliteit, en een gevoelige meting van dunnevezelneuropathie met behulp van confocale microscopie van het hoornvlies en een 24-uurs urineverzameling voor urinaire isoprostanen om oxidatieve stress te meten, zullen worden uitgevoerd. Deze metingen zullen worden uitgevoerd bij baseline, 12 en 24 maanden.