HbA1c-Variabilität bei Typ-II-Diabetes

Eine der letzten unbeantworteten Fragen in Bezug auf den Einfluss der glykämischen Kontrolle auf Diabetes-Komplikationen ist, ob erhöhte monatliche Veränderungen des Blutzuckers (gemessen an der Variabilität des glykierten Hämoglobins (HbA1c)) die Komplikationsrate erhöhen und ob dies der Fall sein kann durch Eingriff verändert. Katar hat eine hohe Prävalenz von Diabetes, die etwa 23 % der erwachsenen Bevölkerung betrifft (International Diabetes Federation 2014), was zur Entwicklung sowohl mikrovaskulärer als auch makrovaskulärer Komplikationen führen wird, was zu einer erhöhten Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit der Krankheit führen wird. Die Tatsache, dass eine verbesserte Glukosekontrolle sowohl bei Typ-2- als auch bei Typ-1-Diabetes das Risiko mikrovaskulärer Komplikationen verringert, ist allgemein bekannt. In jüngerer Zeit wurde jedoch gezeigt, dass die Schwankungen von Monat zu Monat (das „Ansteigen und Abfallen“) der Glukosekontrolle auch mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung dieser Diabetes-assoziierten Probleme verbunden sind. Das langfristige Maß der Blutzuckerkontrolle einer Person wird durch die im Blut gemessene HbA1c-Menge dargestellt. Der HbA1c-Spiegel ändert sich langsam über einen viel längeren Zeitraum als die ständig schwankenden Glukosewerte, was einen guten Hinweis auf die allgemeine Glukosekontrolle in den vorangegangenen 2-3 Monaten gibt. Nicht bekannt ist, ob Interventionen zur Verringerung der Variabilität des HbA1c wiederum zu einer Verringerung der Diabeteskomplikationen führen könnten. Selbst wenn beispielsweise der HbA1c-Mittelwert die optimalen 7 % beträgt, kann es eine große Variabilität der HbA1c-Messwerte geben (große Standardabweichung), die immer noch zu Komplikationen führen kann.

Diese Studie schlägt vor, Daten zu sammeln, um festzustellen, ob unterschiedliche Behandlungsschwellenwerte für Diabetes bei Menschen in Katar von Natur aus unterschiedliche Auswirkungen auf die Variabilität von HbA1c von Monat zu Monat haben. Durch die Etablierung eines Verständnisses darüber, wie sich verschiedene Behandlungsschemata für Hyperglykämie auf die HbA1c-Variabilität auswirken können, würde diese Studie dann über eine Langzeitstudie informieren, die darauf ausgelegt ist, festzustellen, ob Interventionen zur Verringerung der HbA1c-Variabilität das mikro- oder makrovaskuläre Komplikationsrisiko unabhängig vom mittleren HbA1c verringern können. Wenn es sich bewährt, würde dieses Konzept es den Patienten ermöglichen, glykämiebedingte vaskuläre Komplikationen zu vermeiden, ohne das hohe potenzielle Risiko einer Hypoglykämie einzugehen, das mit dem aktuellen Goldstandard der Diabetesversorgung verbunden ist.

Die Prüfärzte planen, 150 Patienten mit blutzuckersenkenden Medikamenten (HbA1c 7,5–9 %) zu rekrutieren, sie randomisiert einer von zwei Behandlungsschwellengruppen zuzuordnen und ihren HbA1c alle 6 Wochen für 20 Besuche (Besuch 1 Baseline; daher 114 Wochen) zu testen, um dies zu beurteilen die HbA1c-Variabilität jeder Gruppe. Eine selbstüberwachte Nüchtern-Plasmaglukosemessung (FPG) wird dreimal wöchentlich durchgeführt und im Rahmen der Sicherheitsüberwachung an das medizinische Team zurückgemeldet. Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip in 2 Behandlungsschwellen eingeteilt. In einem Fall intensivieren die Prüfärzte die Behandlung bei Patienten mit FPG > 140 mg/dl, bis ihr FPG < 90 mg/dl beträgt, wobei sie die für sie klinisch geeignete Behandlung anwenden, und intensivieren sie nur dann weiter, wenn ihr FPG wieder auf > 140 mg/dl ansteigt. In der anderen Gruppe intensivieren die Untersucher, wenn ihr FPG > 115 mg/dl ist, bis es <= 115 mg/dl ist, und weiter intensivieren, wenn es wieder > 115 mg/dl ist. Als solche wird die Studie behandlungsschwellenabhängig und therapieunabhängig sein. Dies wird dazu beitragen, jegliche Bedenken zu umgehen, dass das Arzneimittelregime die Analyse erschweren oder einen Confounder darstellen könnte. Konkret bedeutet dies, dass die Prüfärzte beiden Patientengruppen die gleiche, entsprechend der Behandlungsschwelle intensivierte Therapie mit den gleichen blutzuckersenkenden Mitteln wie im klinischen Alltag geben. Eine Intensivierung der Behandlungsdosis würde vorgenommen werden, wenn drei aufeinanderfolgende NPG über dem Zielwert von 140 oder 115 mg/dl lägen. Dies wird mitgeteilt, indem der Patient den Studienkoordinator anruft und/oder der Studienkoordinator den Patienten wöchentlich anruft und dem Berater mitteilt, was die FPG-Werte für Maßnahmen sind. Es wird davon ausgegangen, dass der mittlere HbA1c-Wert vergleichbar ist, aber die Variabilität des HbA1c-Werts wird sich zwischen den beiden Populationen unterscheiden.

Vollblutproben der rekrutierten Patienten werden frisch in einem biochemischen und HbA1c-Analysegerät analysiert. Anschließend werden die Proben und ein Aliquot des Hämolysats bei -80 °C für 2-3 Jahre (Dauer der Studie) gelagert, bevor sie nach Abschluss der Studie erneut analysiert und die Ergebnisse mit den Messungen davor verglichen werden Lagerung.

Alle Patienten, die an der Studie teilnehmen, werden von einem Ernährungsberater des Hamad-Krankenhauses untersucht und beraten, wie sie den Fragebogen zur Häufigkeit von Nahrungsmitteln ausfüllen sollen, der für eine arabische Bevölkerung entwickelt wurde und auf EPIC basiert. Sie wird alle sechs Wochen zum Zeitpunkt der HbA1c-Messung durchgeführt. Die Patienten werden auch gebeten, den WHO Global Physical Activity Questionnaire (G-PAQ) auszufüllen, der ins Arabische übersetzt wurde und alle sechs Wochen gesammelt wird.

Die Messung der Serumlipide (Gesamtcholesterin, HDL), des Entzündungsmarkers (hsCRP) wird alle 6 Wochen durchgeführt, wenn der HbA1c gemessen wird. 24 Stunden oxidativer Stress im Urin (Isoprostane im Urin durch LC/MS) wird zu Studienbeginn, nach 12 und 24 Monaten gemessen. Diese Messungen können einen Einblick in den Mechanismus geben, durch den die HbA1c-Variabilität das mikrovaskuläre und makrovaskuläre Risiko verändern kann.

Maßnahmen für mikrovaskuläre Komplikationen wurden aufgenommen, und dazu gehören das Albumin/Kreatinin-Verhältnis und die eGFR, die alle 4 Monate als Maßnahme für Nephropathie durchgeführt werden. Bei Neuropathie werden autonome Funktionstests unter Verwendung der Herzfrequenzvariabilität der tiefen Atmung, der Hornhautnervenfaserdichte (CNFD), einer empfindlichen Messung der Small-Fiber-Neuropathie, zu Studienbeginn, nach 12 und 24 Monaten unter der Expertise von Professor Malik durchgeführt, der die Techniken hier etabliert hat in Doha.

Rekrutierung der Patienten:

Es werden nur Patienten aus Katar rekrutiert, und die Prüfärzte werden darauf abzielen, ein Geschlechtergleichgewicht zu rekrutieren, das das der lokalen geeigneten Diabetespatienten widerspiegelt, bis 150 im Alter von 18 bis 65 Jahren rekrutiert werden. Die Patienten können jede Behandlung erhalten, einschließlich Insulin, da die Studie darauf abzielt, die Behandlungsschwellenwerte und nicht die tatsächlichen Behandlungen zu untersuchen. Dies würde bedeuten, dass den Patienten möglicherweise zusätzliche Medikamente hinzugefügt oder ersetzt werden, um den erforderlichen Schwellenwert der Studie zu erreichen. Patienten, die möglicherweise geeignet sind, erhalten ein Informationsblatt mit Einzelheiten zur Studie und werden gebeten, sich innerhalb von 2 Tagen mit dem designierten Koordinator in Verbindung zu setzen. Nach informierter Zustimmung, die „HRP-803 and HRP-802 INVESTIGATOR GUIDANCE – Documentation of Informed Consent“ folgt, die vom Studienkoordinator abgegeben wird, werden die Probanden anhand der Einschluss- und Ausschlusskriterien für die Eignung überprüft. Sollte der Patient für die Aufnahme in die Studie geeignet sein, wird bei diesem Besuch Blut für HbA1c, routinemäßige Biochemie einschließlich Kreatinin, Insulin, Nüchternglukose, Nüchternlipide, Blut für hsCRP und ein großes Blutbild entnommen. Albumin/Kreatinin im Urin wird ebenfalls beurteilt. Zu diesem Zeitpunkt würden die Patienten randomisiert. Die Patienten besuchen entweder die Klinik oder lassen den Studienkoordinator alle 6 Wochen zu sich nach Hause kommen, um Blut für HbA1c, routinemäßige Biochemie einschließlich eGFR, Lipide und hsCRP zu entnehmen. Urin für Isoprostane im Urin wird als Maß für oxidativen Stress genommen. Albumin/Kreatinin im Urin wird ebenfalls beurteilt. Dies wird für die 20 Studienbesuche durchgeführt, um ihre HbA1c-Variabilität bei ihren beiden Behandlungsschwellenwerten zu bewerten. Zu Beginn, in Woche 60 und am Ende der Studie werden Nüchterninsulin und Glukose als Maß für die Insulinresistenz (HOMA) genommen, um festzustellen, ob sich die Insulinresistenz im Verlauf der Studie verändert hat. Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) als indirektes Maß für die Insulinresistenz wird ebenfalls genommen, falls das Nüchternblut nicht erhalten werden kann. Die Beurteilung der Retinopathie durch einen Augenarzt und der Neuropathie wird zu Beginn, in der Mitte und am Ende der Studie vorgenommen, die der aktuellen klinischen Praxis entspricht. Die Nierenfunktion wird während der gesamten Studie alle 6 Wochen bestimmt, indem die GFR überwacht und das Albumin/Kreatinin im Urin gemessen wird. Isoprostane im Urin werden mit LC/MS in einem validierten Assay gemessen, der derzeit verwendet wird.

Zu Studienbeginn, nach 12 Monaten und nach 24 Monaten (insgesamt dreimal) werden autonome Funktionstests unter Verwendung der Herzfrequenzvariabilität der tiefen Atmung und eine empfindliche Messung der Kleinfaserneuropathie unter Verwendung der konfokalen Hornhautmikroskopie zur Quantifizierung der Hornhautnervenfaserdichte (CNFD) durchgeführt die 2-jährige Studienzeit).

Studienbesuchsplan

Besuch 1:

• Einwilligung, Ein- und Ausschlusskriterien
• Anthropometrische Messung
• Baseline-Blut: routinemäßige Biochemie einschließlich eGFR, Lipide, Nüchternglukose, Insulin und Vollblutbild, HbA1c, SHBG, hsCRP.
• Urinmessungen. Albumin/Kreatinin-Verhältnis im Urin und Isoprostan-Messung.
• Randomisierung in eines der beiden Behandlungsschwellenregime.
• Autonome Funktionstests mit tief atmender Herzfrequenzvariabilität und Small-Fiber-Nerv-Messung mit konfokaler Hornhautmikroskopie.

Besuche 2-10:

Blut: HbA1c, Lipide. Jede Probe wird im Rahmen der Studie identifiziert und kodiert. Isoprostane im Urin werden in einem validierten Assay gemessen, der derzeit verwendet wird.

Besuch 11:

Mittelpunkt der Studie Anthropometrische Messung: Größe, Gewicht, Taillenumfang, Blutdruck Baseline-Blutwerte: routinemäßige Biochemie einschließlich sGFR, Lipide, Nüchternglukose, Insulin und Vollblutbild, HbA1c, SHBG, hsCRP Urinmessungen: Urin-Albumin/Kreatinin-Verhältnis 24 Stunden Isoprostan-Messung, konfokale Hornhautmikroskopie und Bewertung der autonomen Funktion durchgeführt

Besuche 12-20:

Blut: HbA1c, Lipide, eGFR, hsCRP. Jedes Exemplar wird identifiziert und codiert. 24-Stunden-Isoprostan-Messung, konfokale Hornhautmikroskopie und Bewertung der autonomen Funktion, durchgeführt bei Visite 20.

Es werden autonome Funktionstests unter Verwendung der Herzfrequenzvariabilität der tiefen Atmung und eine empfindliche Messung der Small-Fiber-Neuropathie unter Verwendung von konfokaler Hornhautmikroskopie und einer 24-Stunden-Urinsammlung für Isoprostane im Urin zur Messung von oxidativem Stress durchgeführt. Diese Messungen werden zu Studienbeginn, 12 und 24, durchgeführt Monate.