Variabilità di HbA1c nel diabete di tipo II

Una delle ultime domande senza risposta in relazione all'influenza del controllo glicemico sulle complicanze del diabete è se l'aumento delle variazioni mensili della glicemia (misurata dalla variabilità dell'emoglobina glicata (HbA1c)) comporti il ​​tasso di complicanze e se questo possa essere alterato con l'intervento. Il Qatar ha un'alta prevalenza di diabete, che colpisce circa il 23% della popolazione adulta (International Diabetes Federation 2014) che porterà allo sviluppo di complicanze sia microvascolari che macrovascolari con conseguente aumento della morbilità e della mortalità associate alla malattia. Il fatto che un migliore controllo del glucosio nel diabete di tipo 2 e di tipo 1 riduca il rischio di complicanze microvascolari è ben noto. Tuttavia, più recentemente è stato dimostrato che la variabilità da un mese all'altro (gli "alti e cali") nel controllo del glucosio è anche associata a un aumento del rischio di sviluppare questi problemi associati al diabete. La misura a lungo termine di un individuo del controllo della glicemia è rappresentata dalla quantità di HbA1c misurata nel sangue. Il livello di HbA1c cambia lentamente per un periodo molto più lungo rispetto ai livelli di glucosio costantemente fluttuanti, fornendo una buona indicazione del controllo globale del glucosio nei 2-3 mesi precedenti. Ciò che non è noto è se gli interventi per ridurre la variabilità dell'HbA1c potrebbero, a loro volta, portare a una riduzione delle complicanze del diabete. Ad esempio, anche quando la media di HbA1c è il 7% ottimale, può esserci un'elevata variabilità nelle misure di HbA1c (grande deviazione standard) che può comunque portare a complicanze.

Questo studio propone di raccogliere dati per determinare se le diverse soglie di trattamento per il diabete nelle persone del Qatar hanno effetti intrinsecamente diversi sulla variabilità di HbA1c su base mensile. Stabilendo una comprensione di come i diversi regimi di trattamento per l'iperglicemia possono influenzare la variabilità dell'HbA1c, questo studio fornirebbe quindi informazioni su uno studio a lungo termine progettato per determinare se gli interventi per ridurre la variabilità dell'HbA1c possono ridurre il rischio di complicanze micro o macrovascolari indipendentemente dall'HbA1c medio. Se dimostrato, questo concetto consentirebbe ai pazienti di aiutare a evitare le complicanze vascolari legate alla glicemia senza avere l'alto rischio potenziale di ipoglicemia associato all'attuale gold standard della cura del diabete.

I ricercatori prevedono di reclutare 150 pazienti con qualsiasi farmaco ipoglicemizzante (HbA1c 7,5-9%), randomizzarli in uno dei due gruppi di soglia di trattamento e testare la loro HbA1c ogni 6 settimane per 20 visite (visita 1 basale; quindi 114 settimane) per valutare la variabilità HbA1c di ciascun gruppo. La misurazione della glicemia plasmatica a digiuno (FPG) auto-monitorata verrà effettuata 3 volte alla settimana e riferita al team medico come parte del monitoraggio della sicurezza. I pazienti saranno divisi casualmente in 2 soglie di trattamento. In uno i ricercatori intensificheranno il trattamento in quelli con FPG> 140 mg/dl fino a quando il loro FPG è <90 mg/dl, utilizzando qualsiasi trattamento sia clinicamente appropriato per loro, e lo intensificheranno ulteriormente solo se il loro FPG sale nuovamente a> 140 mg/dl. Nell'altro gruppo gli investigatori intensificheranno se il loro FPG è >115 mg/dl fino a quando non è <=115 mg/dl e si intensificheranno ulteriormente se >115 mg/dl di nuovo. In quanto tale, lo studio sarà dipendente dalla soglia del trattamento e indipendente dalla terapia. Questo aiuterà ad aggirare qualsiasi preoccupazione che il regime farmacologico possa complicare l'analisi o presentare un fattore di confusione. In termini pratici significa che i ricercatori somministrano a entrambi i gruppi di pazienti la stessa terapia che viene intensificata in base alla soglia di trattamento con l'aggiunta degli stessi agenti ipoglicemizzanti utilizzati nella pratica clinica di routine. L'intensificazione della dose di trattamento verrebbe intrapresa se tre FPG consecutivi fossero al di sopra dell'obiettivo di 140 o 115 mg/dl. Questo sarà avvisato dal paziente che chiama il coordinatore dello studio e/o il coordinatore dello studio che chiama il paziente settimanalmente e consiglia al consulente quali sono i valori FPG per l'azione. Si prevede che l'HbA1c medio sarà comparabile ma la variabilità dell'HbA1c differirà tra le 2 popolazioni.

I campioni di sangue intero prelevati dai pazienti reclutati saranno analizzati freschi in un analizzatore biochimico e HbA1c. Successivamente i campioni e un'aliquota di emolisato saranno conservati a -80C per 2-3 anni (la durata dello studio), quando saranno rianalizzati al termine dello studio e i risultati saranno confrontati con le misurazioni precedenti magazzinaggio.

Tutti i pazienti che accedono allo studio saranno valutati da un dietologo dell'ospedale di Hamad e informati su come completare il questionario sulla frequenza alimentare ideato per una popolazione araba e basato su EPIC. Sarà completato ogni sei settimane nel momento in cui viene preso l'HbA1c. Ai pazienti verrà inoltre chiesto di compilare il questionario globale sull'attività fisica (G-PAQ) dell'OMS che è stato tradotto in arabo e sarà raccolto su base semestrale.

La misurazione dei lipidi sierici (colesterolo totale, HDL), marcatore infiammatorio (hsCRP) verrà effettuata ogni 6 settimane quando viene misurata l'HbA1c. Lo stress ossidativo urinario di 24 ore (isoprostani urinari mediante LC/MS) sarà misurato al basale, 12 e 24 mesi. Queste misure possono fornire alcune informazioni sul meccanismo mediante il quale la variabilità di HbA1c può alterare il rischio microvascolare e macrovascolare.

Sono state incluse misure per le complicanze microvascolari e queste includono il rapporto albumina/creatinina e l'eGFR che saranno intraprese ogni 4 mesi come misura per la nefropatia. Per la neuropatia, test della funzione autonomica utilizzando la variabilità della frequenza cardiaca respiratoria profonda, la densità delle fibre nervose corneali (CNFD), una misura sensibile della neuropatia delle piccole fibre sarà eseguita al basale, 12 e 24 mesi sotto l'esperienza del professor Malik che ha stabilito le tecniche qui a Doha.

Reclutamento dei pazienti:

Verranno reclutati solo pazienti del Qatar e gli investigatori mireranno a reclutare un equilibrio di genere che rifletta quello dei pazienti diabetici ammissibili locali fino a quando non saranno reclutati 150 di età compresa tra 18 e 65 anni. I pazienti possono essere sottoposti a qualsiasi trattamento, inclusa l'insulina, poiché lo studio mira a esaminare le soglie di trattamento, piuttosto che i trattamenti effettivi. Ciò significherebbe che ai pazienti potrebbero essere aggiunti o sostituiti ulteriori farmaci per raggiungere la soglia necessaria dello studio. Ai pazienti che potrebbero essere idonei verrà fornito un foglio informativo con i dettagli dello studio e verrà chiesto di contattare il coordinatore designato entro 2 giorni. Dopo il consenso informato che seguirà "HRP-803 e HRP-802 INVESTIGATOR GUIDANCE - Documentation of Informed Consent", preso dal coordinatore dello studio, i soggetti saranno sottoposti a screening rispetto ai criteri di inclusione ed esclusione per l'ammissibilità. Se il paziente è idoneo per l'inclusione nello studio, il sangue verrà prelevato per HbA1c, biochimica di routine tra cui creatinina, insulina, glucosio a digiuno, lipidi a digiuno, sangue per hsCRP e un esame emocromocitometrico completo a quella visita. Sarà valutata anche l'albumina/creatinina urinaria. I pazienti sarebbero stati randomizzati a quel punto. I pazienti frequenteranno la clinica o chiederanno al coordinatore dello studio di visitare la loro casa ogni 6 settimane per prelevare sangue per HbA1c, biochimica di routine inclusi eGFR, lipidi e hsCRP. L'urina per gli isoprostani urinari sarà presa come misura dello stress ossidativo. Sarà valutata anche l'albumina/creatinina urinaria. Questo sarà intrapreso per le 20 visite di studio per valutare la loro variabilità di HbA1c sulle loro due soglie di trattamento. Verranno presi un'insulina e un glucosio a digiuno all'inizio, alla settimana 60 e alla fine dello studio come misura dell'insulino-resistenza (HOMA) per determinare se si è verificato un cambiamento nell'insulino-resistenza nel corso dello studio. Anche la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) come misura indiretta della resistenza all'insulina verrà presa nel caso in cui non sia possibile ottenere il sangue a digiuno. La valutazione della retinopatia da parte di un oftalmologo e della neuropatia sarà intrapresa all'inizio, a metà e alla fine dello studio che si adatta all'attuale pratica clinica. La funzione renale sarà determinata ogni 6 settimane durante lo studio monitorando la velocità di filtrazione glomerulare e misurando l'albumina/creatinina urinaria. Gli isoprostani urinari saranno misurati utilizzando LC/MS in un test validato attualmente in uso.

I test della funzione autonomica utilizzando la variabilità della frequenza cardiaca respiratoria profonda e una misura sensibile della neuropatia delle piccole fibre utilizzando la microscopia confocale corneale per quantificare la densità delle fibre nervose corneali (CNFD) saranno eseguiti al basale, 12 mesi e a 24 mesi (per un totale di 3 volte oltre il periodo di studio di 2 anni).

Calendario delle visite di studio

Visita 1:

• Consenso, criteri di inclusione ed esclusione
• Misura antropometrica
• Sangue al basale: biochimica di routine inclusi eGFR, lipidi, glicemia a digiuno, insulina e conta ematica completa, HbA1c, SHBG, hsCRP.
• Misure urinarie. Rapporto albumina/creatinina urinaria e misurazione dell'isoprostano.
• Randomizzazione in uno dei due regimi soglia di trattamento.
• Test della funzione autonomica utilizzando la variabilità della frequenza cardiaca respiratoria profonda e la misurazione del nervo delle piccole fibre utilizzando la microscopia confocale corneale.

Visite 2-10:

Sangue: HbA1c, lipidi. Ogni esemplare sarà identificato e codificato come parte della sperimentazione. Gli isoprostani urinari saranno misurati in un test validato attualmente in uso.

Visita 11:

Punto intermedio dello studio Misurazione antropometrica: altezza, peso, circonferenza vita, pressione sanguigna Valori ematici di base: biochimica di routine inclusi sGFR, lipidi, glicemia a digiuno, insulina ed emocromo, HbA1c, SHBG, hsCRP Misurazioni urinarie: rapporto albumina/creatinina urinaria 24 ore misurazione dell'isoprostano, microscopia confocale corneale e valutazione della funzione autonomica eseguita

Visite 12-20:

Sangue: HbA1c, lipidi, eGFR, hsCRP. Ogni campione sarà identificato e codificato. Misurazione dell'isoprostano nelle 24 ore, microscopia confocale corneale e valutazione della funzione autonomica eseguite alla visita 20.

Verranno eseguiti test della funzione autonomica utilizzando la variabilità della frequenza cardiaca respiratoria profonda e una misura sensibile della neuropatia delle piccole fibre utilizzando la microscopia confocale corneale e una raccolta delle urine delle 24 ore per gli isoprostani urinari per misurare lo stress ossidativo, queste misurazioni saranno eseguite al basale, 12 e 24 mesi.