HbA1c-variation vid typ II-diabetes

En av de sista obesvarade frågorna när det gäller påverkan av glykemisk kontroll på diabeteskomplikationer är om ökade månadsvisa förändringar i blodsocker (mätt som variationer i glykerat hemoglobin (HbA1c)) förvärrar komplikationsfrekvensen och om detta kan vara ändras med ingripande. Qatar har en hög prevalens av diabetes, som drabbar cirka 23 % av den vuxna befolkningen (International Diabetes Federation 2014), vilket kommer att leda till utvecklingen av både mikrovaskulära och makrovaskulära komplikationer som resulterar i den ökade sjukligheten och dödligheten i samband med sjukdomen. Det faktum att förbättrad glukoskontroll vid såväl typ 2- som typ 1-diabetes minskar risken för mikrovaskulära komplikationer är väletablerat. Men på senare tid har det visat sig att variationen från månad till månad ('stegringarna och sänkningarna') i glukoskontrollen också är associerad med en ökad risk att utveckla dessa diabetesrelaterade problem. En individs långsiktiga mått på blodsockerkontroll representeras av mängden HbA1c som uppmätts i blodet. HbA1c-nivån ändras långsamt under en mycket längre period än de ständigt fluktuerande glukosnivåerna, vilket ger en god indikation på den totala glukoskontrollen under de föregående 2-3 månaderna. Vad som inte är känt är om interventioner för att minska variationen i HbA1c i sin tur skulle kunna leda till en minskning av diabeteskomplikationer. Till exempel även när HbA1c-medelvärdet är de optimala 7 %, kan det finnas stor variation i HbA1c-måtten (stor standardavvikelse) som fortfarande kan leda till komplikationer.

Denna studie föreslår att samla in data för att avgöra om olika behandlingströsklar för diabetes hos Qatar-personer har olika effekter på variationen av HbA1c från månad till månad. Genom att etablera en förståelse för hur olika behandlingsregimer för hyperglykemi kan påverka HbA1c-variabilitet, skulle denna studie sedan informera om en långtidsstudie utformad för att avgöra om interventioner för att minska HbA1c-variabiliteten kan minska risken för mikro- eller makrovaskulär komplikation oberoende av genomsnittlig HbA1c. Om det bevisas skulle detta koncept tillåta patienter att hjälpa till att undvika glykemirelaterade vaskulära komplikationer utan att ha den höga potentiella risken för hypoglykemi som är förknippad med den nuvarande guldstandarden för diabetesvård.

Utredarna planerar att rekrytera 150 patienter på valfri glukossänkande medicin (HbA1c 7,5-9 %), randomisera dem till en av två behandlingströskelgrupper och testa deras HbA1c var 6:e ​​vecka under 20 besök (besök 1 baslinje; därför 114 veckor) för att bedöma HbA1c-variabiliteten för varje grupp. Självövervakad fasteplasmaglukosmätning (FPG) kommer att utföras 3 gånger i veckan och rapporteras tillbaka till det medicinska teamet som en del av säkerhetsövervakningen. Patienterna delas slumpmässigt in i 2 behandlingströsklar. I ett kommer utredarna att intensifiera behandlingen hos dem med FPG>140 mg/dl tills deras FPG är <90mg/dl, med den behandling som är kliniskt lämplig för dem, och bara intensifiera den ytterligare om deras FPG stiger till >140mg/dl igen. I den andra gruppen kommer utredarna att intensifiera om deras FPG är >115 mg/dl tills det är <=115 mg/dl och intensifiera ytterligare om >115 mg/dl igen. Som sådan kommer studien att vara behandlingströskelberoende och terapioberoende. Detta kommer att hjälpa till att kringgå alla farhågor om att läkemedelsregimen skulle kunna komplicera analysen eller utgöra en konfounder. Rent praktiskt innebär det att utredarna ger båda grupperna av patienter samma terapi som intensifieras enligt behandlingströskeln med tillägg av samma hypoglykemiska medel som används i rutinmässig klinisk praxis. Intensifierande behandlingsdos skulle genomföras om tre på varandra följande FPG var över målet på 140 eller 115 mg/dl. Detta kommer att meddelas av patienten som ringer studiekoordinatorn och/eller studiekoordinatorn ringer patienten varje vecka och informerar konsulten om vad FPG-värdena är för åtgärder. Det förväntas att medelvärdet för HbA1c kommer att vara jämförbart men variationen av HbA1c kommer att skilja sig mellan de två populationerna.

Helblodsprover som tas från de rekryterade patienterna kommer att nyligen analyseras i en biokemisk och HbA1c-analysator. Efter detta kommer proverna och en alikvot av hemolysat att lagras vid -80C i 2-3 år (studiens varaktighet), då de kommer att analyseras på nytt vid slutförandet av studien och resultaten kommer att jämföras med mätningarna före lagring.

Alla patienter som går in i studien kommer att bedömas av en dietist vid Hamad sjukhus och få råd om hur man fyller i frågeformuläret för matfrekvens som utformades för en arabisk befolkning och baserat på EPIC. Den kommer att slutföras var sjätte vecka vid den tidpunkt då HbA1c tas. Patienterna kommer också att bli ombedda att fylla i WHO Global Physical Activity Questionnaire (G-PAQ) som har översatts till arabiska och kommer att samlas in på sex veckors basis.

Mätning av serumlipiderna (totalkolesterol, HDL), inflammatorisk markör (hsCRP) kommer att utföras var sjätte vecka när HbA1c mäts. Tjugofyra timmars oxidativ stress i urinen (isoprostaner i urinen genom LC/MS) kommer att mätas vid baslinjen, 12 och 24 månader. Dessa åtgärder kan ge viss insikt om den mekanism genom vilken HbA1c-variabilitet kan förändra mikrovaskulär och makrovaskulär risk.

Åtgärder för mikrovaskulära komplikationer har inkluderats och dessa inkluderar albumin/kreatinin-kvot och eGFR som kommer att utföras var 4:e månad som ett mått för nefropati. För neuropati kommer autonom funktionstestning med djupandningspulsvariabilitet, hornhinnens nervfiberdensitet (CNFD), ett känsligt mått på småfiberneuropati att utföras vid baslinjen, 12 och 24 månader under expertis av professor Malik som har etablerat teknikerna här i Doha.

Rekrytering av patienter:

Endast Qatariska patienter kommer att rekryteras och utredarna kommer att sträva efter att rekrytera en könsbalans som återspeglar den för de lokala berättigade diabetespatienterna tills 150 rekryteras i åldern 18-65 år. Patienter kan gå på vilken behandling som helst inklusive insulin eftersom studien syftar till att titta på behandlingströsklar snarare än faktiska behandlingar. Detta skulle innebära att patienter kan få ytterligare medicin tillsatt eller ersatt för att nå den nödvändiga tröskeln för studien. Patienter som kan vara lämpliga kommer att få ett informationsblad som beskriver studien och ombeds att kontakta den utsedda samordnaren inom 2 dagar. Efter informerat samtycke som kommer att följa "HRP-803 och HRP-802 UTREDNINGSVEILEDNING - Dokumentation av informerat samtycke", taget av studiekoordinatorn, kommer försökspersonerna att screenas mot inkluderings- och uteslutningskriterierna för behörighet. Om patienten skulle vara lämplig att inkluderas i studien kommer blod att tas ut för HbA1c, rutinbiokemi inklusive kreatinin, insulin, fasteglukos, fastande lipider, blod för hsCRP och ett fullständigt blodvärde vid det besöket. Urinalbumin/kreatinin kommer också att bedömas. Patienter skulle randomiseras vid den tidpunkten. Patienterna kommer antingen att besöka kliniken eller låta studiekoordinatorn besöka deras hem var sjätte vecka för att ta blod för HbA1c, rutinbiokemi inklusive eGFR, lipider och hsCRP. Urin för urinisoprostaner kommer att tas som ett mått på oxidativ stress. Urinalbumin/kreatinin kommer också att bedömas. Detta kommer att göras för de 20 studiebesöken för att bedöma deras HbA1c-variabilitet på deras två behandlingströsklar. Ett fastande insulin och glukos kommer att tas i början, vecka 60 och i slutet av studien som ett mått på insulinresistens (HOMA) för att avgöra om det har skett en förändring i insulinresistens under studiens gång. Könshormonbindande globulin (SHBG) som ett indirekt mått på insulinresistens kommer också att tas i händelse av att det fastande blodet inte kan erhållas. Bedömning av retinopati av en ögonläkare och neuropati kommer att göras i början, mitten och slutet av studien som passar med nuvarande klinisk praxis. Njurfunktionen kommer att bestämmas var 6:e ​​vecka under hela studien genom övervakning av GFR och mätning av albumin/kreatinin i urinen. Urinisoprostaner kommer att mätas med LC/MS i en validerad analys som för närvarande används.

Autonomisk funktionstestning med djupandningspulsvariation och ett känsligt mått på småfiberneuropati med hjälp av hornhinnekonfokalmikroskopi för att kvantifiera hornhinnens nervfiberdensitet (CNFD) kommer att utföras vid baslinjen, 12 månader och efter 24 månader (totalt 3 gånger om) studieperioden på två år).

Studiebesöksschema

Besök 1:

• Kriterier för samtycke, inkludering och uteslutning
• Antropometrisk mätning
• Baslinjeblod: rutinmässig biokemi inklusive eGFR, lipider, fasteglukos, insulin och fullt blodvärde, HbA1c, SHBG, hsCRP.
• Urinmätningar. Urinalbumin/kreatininkvot och isoprostanmätning.
• Randomisering till en av de två behandlingströskelregimerna.
• Autonom funktionstestning med hjälp av hjärtfrekvensvariabilitet i djup andning och nervmätning med små fibrer med konfokalmikroskopi av hornhinnan.

Besök 2-10:

Blod: HbA1c, lipider. Varje prov kommer att identifieras och kodas som en del av försöket. Urinisoprostaner kommer att mätas i en validerad analys som för närvarande används.

Besök 11:

Studiens mittpunkt Antropometriskt mått: längd, vikt, midjemått, blodtryck Baslinjeblod: rutinbiokemi inklusive sGFR, lipider, fasteglukos, insulin och fullt blodvärde, HbA1c, SHBG, hsCRP Urinmätningar: urinalbumin/kreatininförhållande 24 timmar isoprostanmätning, korneal konfokalmikroskopi och autonom funktionsbedömning utförs

Besök 12-20:

Blod: HbA1c, lipider, eGFR, hsCRP. Varje prov kommer att identifieras och kodas. 24 timmars isoprostanmätning, hornhinnekonfokalmikroskopi och autonom funktionsbedömning utförd vid besök 20.

Autonom funktionstestning med djupandningspulsvariation, och ett känsligt mått på småfiberneuropati med hjälp av hornhinnekonfokalmikroskopi och en 24-timmars urinuppsamling för urinisoprostaner för att mäta oxidativ stress, kommer dessa mätningar att utföras vid baslinjen, 12 och 24 månader.