Variabilidad de HbA1c en diabetes tipo II

Una de las últimas preguntas sin respuesta en relación con la influencia del control glucémico en las complicaciones de la diabetes es si el aumento de los cambios mensuales en la glucosa en sangre (medida por la variabilidad en la hemoglobina glucosilada (HbA1c)) agrava la tasa de complicaciones y si esto puede ser alterado con la intervención. Qatar tiene una alta prevalencia de diabetes, que afecta aproximadamente al 23 % de la población adulta (Federación Internacional de Diabetes 2014), lo que conducirá al desarrollo de complicaciones tanto microvasculares como macrovasculares, lo que dará como resultado una mayor morbilidad y mortalidad asociadas con la enfermedad. El hecho de que un mejor control de la glucosa en la diabetes tipo 2 y tipo 1 reduce el riesgo de complicaciones microvasculares está bien establecido. Sin embargo, más recientemente se ha demostrado que la variabilidad de mes a mes (las "subidas y bajadas") en el control de la glucosa también se asocia con un mayor riesgo de desarrollar estos problemas asociados con la diabetes. La medida a largo plazo del control de glucosa en sangre de un individuo está representada por la cantidad de HbA1c medida en la sangre. El nivel de HbA1c cambia lentamente durante un período mucho más largo que los niveles de glucosa en constante fluctuación, lo que brinda una buena indicación del control general de la glucosa en los 2 o 3 meses anteriores. Lo que no se sabe es si las intervenciones para reducir la variabilidad de la HbA1c podrían, a su vez, conducir a una reducción de las complicaciones de la diabetes. Por ejemplo, incluso cuando la media de HbA1c es el 7% óptimo, puede haber una gran variabilidad en las medidas de HbA1c (desviación estándar grande) que aún puede provocar complicaciones.

Este estudio propone recopilar datos para determinar si los diferentes umbrales de tratamiento para la diabetes en los qataríes tienen efectos intrínsecamente diferentes sobre la variabilidad de la HbA1c mes a mes. Al establecer una comprensión de cómo los diferentes regímenes de tratamiento para la hiperglucemia pueden afectar la variabilidad de la HbA1c, este estudio informaría sobre un estudio a largo plazo diseñado para determinar si las intervenciones para reducir la variabilidad de la HbA1c pueden reducir el riesgo de complicaciones micro o macrovasculares independientemente de la HbA1c media. Si se prueba, este concepto permitiría a los pacientes ayudar a evitar las complicaciones vasculares relacionadas con la glucemia sin tener el alto riesgo potencial de hipoglucemia que se asocia con el estándar de oro actual del cuidado de la diabetes.

Los investigadores planean reclutar a 150 pacientes con cualquier medicamento para bajar la glucosa (HbA1c 7.5-9%), aleatorizarlos en uno de los dos grupos de umbral de tratamiento y evaluar su HbA1c cada 6 semanas durante 20 visitas (visita 1 de referencia; por lo tanto, 114 semanas) para evaluar la variabilidad de HbA1c de cada grupo. La medición de la glucosa plasmática en ayunas (FPG) autocontrolada se realizará 3 veces por semana y se informará al equipo médico como parte del control de seguridad. Los pacientes se dividirán aleatoriamente en 2 umbrales de tratamiento. En uno, los investigadores intensificarán el tratamiento en aquellos con FPG>140 mg/dl hasta que su FPG sea <90 mg/dl, usando cualquier tratamiento que sea clínicamente apropiado para ellos, y solo lo intensificarán más si su FPG aumenta a >140 mg/dl nuevamente. En el otro grupo, los investigadores intensificarán si su GPA es >115 mg/dl hasta que sea <=115 mg/dl y se intensificarán aún más si >115 mg/dl nuevamente. Como tal, el estudio será dependiente del umbral de tratamiento e independiente de la terapia. Esto ayudará a eludir cualquier preocupación de que el régimen farmacológico pueda complicar el análisis o presentar un factor de confusión. En términos prácticos, significa que los investigadores dan a ambos grupos de pacientes la misma terapia que se intensifica según el umbral de tratamiento con la adición de los mismos agentes hipoglucemiantes que se utilizan en la práctica clínica habitual. Se emprendería la intensificación de la dosis del tratamiento si tres FPG consecutivos estuvieran por encima del objetivo de 140 o 115 mg/dl. Esto será informado por el paciente llamando al coordinador del estudio y/o el coordinador del estudio llamando al paciente semanalmente e informando al consultor cuáles son los valores de FPG para la acción. Se anticipa que la HbA1c media será comparable, pero la variabilidad de la HbA1c diferirá entre las 2 poblaciones.

Las muestras de sangre total extraídas de los pacientes reclutados se analizarán recientemente en un analizador bioquímico y de HbA1c. Después de esto, las muestras y una alícuota de hemolizado se almacenarán a -80 °C durante 2 o 3 años (la duración del estudio), momento en el que se volverán a analizar al finalizar el estudio y los resultados se compararán con las mediciones anteriores. almacenamiento.

Todos los pacientes que ingresen al estudio serán evaluados por un dietista en el hospital de Hamad y se les aconsejará cómo completar el cuestionario de frecuencia de alimentos que fue diseñado para una población árabe y basado en EPIC. Se completará cada seis semanas en el momento en que se tome la HbA1c. También se les pedirá a los pacientes que completen el Cuestionario mundial de actividad física de la OMS (G-PAQ) que se tradujo al árabe y se recopilará cada seis semanas.

La medición de los lípidos séricos (colesterol total, HDL), marcador inflamatorio (hsCRP) se realizará cada 6 semanas cuando se mida la HbA1c. El estrés oxidativo urinario de veinticuatro horas (isoprostano urinario por LC/MS) se medirá al inicio del estudio, 12 y 24 meses. Estas medidas pueden proporcionar una idea del mecanismo por el cual la variabilidad de la HbA1c puede alterar el riesgo microvascular y macrovascular.

Se han incluido medidas para complicaciones microvasculares y estas incluyen la relación albúmina/creatinina y eGFR que se realizarán cada 4 meses como medida para la nefropatía. Para la neuropatía, se realizarán pruebas de función autonómica utilizando la variabilidad de la frecuencia cardíaca de respiración profunda, la densidad de fibra nerviosa corneal (CNFD), una medida sensible de la neuropatía de fibra pequeña al inicio del estudio, 12 y 24 meses bajo la experiencia del profesor Malik, quien ha establecido las técnicas aquí. en Doha.

Reclutamiento de los pacientes:

Solo se reclutarán pacientes qataríes y los investigadores intentarán reclutar un equilibrio de género que refleje el de los pacientes diabéticos elegibles locales hasta que se recluten 150 de 18 a 65 años de edad. Los pacientes pueden recibir cualquier tratamiento, incluida la insulina, ya que el objetivo del estudio es analizar los umbrales de tratamiento, en lugar de los tratamientos reales. Esto significaría que a los pacientes se les podría agregar o sustituir medicación adicional para alcanzar el umbral necesario del estudio. Los pacientes que puedan ser aptos recibirán una hoja de información que detalla el estudio y se les pedirá que se comuniquen con el coordinador designado dentro de los 2 días. Después del consentimiento informado que seguirá a "HRP-803 y HRP-802 GUÍA DEL INVESTIGADOR - Documentación del consentimiento informado", tomado por el coordinador del estudio, los sujetos serán evaluados según los criterios de inclusión y exclusión para la elegibilidad. Si el paciente es apto para su inclusión en el estudio, se extraerá sangre para HbA1c, bioquímica de rutina que incluye creatinina, insulina, glucosa en ayunas, lípidos en ayunas, sangre para hsCRP y un hemograma completo en esa visita. También se evaluará la albúmina/creatinina urinaria. Los pacientes serían aleatorizados en ese punto. Los pacientes asistirán a la clínica o harán que el coordinador del estudio visite su hogar cada 6 semanas para tomar muestras de sangre para HbA1c, bioquímica de rutina que incluye eGFR, lípidos y hsCRP. La orina para los isoprostanos urinarios se tomará como una medida del estrés oxidativo. También se evaluará la albúmina/creatinina urinaria. Esto se llevará a cabo durante las 20 visitas de estudio para evaluar su variabilidad de HbA1c en sus dos umbrales de tratamiento. Se tomará insulina y glucosa en ayunas al principio, en la semana 60 y al final del estudio como medida de la resistencia a la insulina (HOMA) para determinar si ha habido un cambio en la resistencia a la insulina durante el transcurso del estudio. También se tomará la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) como una medida indirecta de la resistencia a la insulina en caso de que no se puedan obtener las muestras de sangre en ayunas. La evaluación de la retinopatía por un oftalmólogo y la neuropatía se llevará a cabo al principio, a la mitad y al final del estudio que se ajuste a la práctica clínica actual. La función renal se determinará cada 6 semanas durante todo el estudio mediante el control de la TFG y la medición de la albúmina/creatinina en orina. Los isoprostanos urinarios se medirán mediante LC/MS en un ensayo validado que se encuentra actualmente en uso.

Al inicio, a los 12 meses y a los 24 meses (un total de 3 veces durante el período de estudio de 2 años).

Calendario de visitas de estudio

Visita 1:

• Criterios de consentimiento, inclusión y exclusión
• Medida antropométrica
• Sangre de referencia: bioquímica de rutina que incluye eGFR, lípidos, glucosa en ayunas, insulina y hemograma completo, HbA1c, SHBG, hsCRP.
• Mediciones urinarias. Relación albúmina/creatinina en orina y medición de isoprostano.
• Aleatorización en uno de los dos regímenes umbral de tratamiento.
• Pruebas de función autonómica mediante la variabilidad de la frecuencia cardíaca durante la respiración profunda y la medición de fibras nerviosas pequeñas mediante microscopía confocal corneal.

Visitas 2-10:

Sangre: HbA1c, lípidos. Cada espécimen será identificado y codificado como parte del ensayo. Los isoprostanos urinarios se medirán en un ensayo validado que se encuentra actualmente en uso.

Visita 11:

Punto medio del estudio Medición antropométrica: altura, peso, circunferencia de la cintura, presión arterial Sangre de referencia: bioquímica de rutina que incluye sGFR, lípidos, glucosa en ayunas, insulina y hemograma completo, HbA1c, SHBG, hsCRP Mediciones urinarias: relación albúmina/creatinina urinaria 24 horas Medición de isoprostano, microscopía confocal corneal y evaluación de la función autónoma realizada

Visitas 12-20:

Sangre: HbA1c, lípidos, eGFR, hsCRP. Cada espécimen será identificado y codificado. Medición de isoprostano de 24 horas, microscopía confocal corneal y evaluación de la función autonómica realizada en la visita 20.

Se realizarán pruebas de función autonómica usando la variabilidad de la frecuencia cardíaca de respiración profunda y una medida sensible de neuropatía de fibras pequeñas usando microscopía confocal corneal y una recolección de orina de 24 horas para isoprostanos urinarios para medir el estrés oxidativo, estas mediciones se realizarán al inicio, 12 y 24 meses.