Variabilidade da HbA1c no diabetes tipo II

Uma das últimas questões não respondidas em relação à influência do controle glicêmico nas complicações do diabetes é se o aumento das alterações mês a mês na glicemia (conforme medido pela variabilidade da hemoglobina glicada (HbA1c)) agrava a taxa de complicações e se isso pode ser alterado com a intervenção. O Catar tem uma alta prevalência de diabetes, afetando aproximadamente 23% da população adulta (Federação Internacional de Diabetes 2014), que levará ao desenvolvimento de complicações micro e macrovasculares, resultando no aumento da morbidade e mortalidade associadas à doença. O fato de que o controle aprimorado da glicose no diabetes tipo 2 e no tipo 1 reduz o risco de complicações microvasculares está bem estabelecido. No entanto, mais recentemente, foi demonstrado que a variabilidade mês a mês (os "aumentos e quedas") no controle da glicose também está associada a um risco aumentado de desenvolver esses problemas associados ao diabetes. A medida de longo prazo do controle da glicose no sangue de um indivíduo é representada pela quantidade de HbA1c medida no sangue. O nível de HbA1c muda lentamente durante um período muito mais longo do que os níveis de glicose em constante flutuação, dando uma boa indicação do controle geral da glicose nos 2-3 meses anteriores. O que não se sabe é se as intervenções para reduzir a variabilidade na HbA1c poderiam, por sua vez, levar a uma redução nas complicações do diabetes. Por exemplo, mesmo quando a média de HbA1c é o ideal de 7%, pode haver alta variabilidade nas medidas de HbA1c (grande desvio padrão) que ainda pode levar a complicações.

Este estudo propõe coletar dados para determinar se diferentes limiares de tratamento para diabetes em pessoas do Catar têm efeitos inerentemente diferentes na variabilidade de HbA1c mês a mês. Ao estabelecer uma compreensão de como diferentes regimes de tratamento para hiperglicemia podem afetar a variabilidade da HbA1c, este estudo forneceria informações sobre um estudo de longo prazo projetado para determinar se as intervenções para reduzir a variabilidade da HbA1c podem reduzir o risco de complicações micro ou macrovasculares independentemente da HbA1c média. Se comprovado, esse conceito permitiria que os pacientes ajudassem a evitar complicações vasculares relacionadas à glicemia sem ter o alto risco potencial de hipoglicemia associado ao padrão ouro atual de tratamento do diabetes.

Os investigadores planejam recrutar 150 pacientes em qualquer medicação para baixar a glicose (HbA1c 7,5-9%), randomizá-los em um dos dois grupos de limiar de tratamento e testar sua HbA1c a cada 6 semanas por 20 visitas (visita 1 linha de base; portanto, 114 semanas) para avaliar a variabilidade da HbA1c de cada grupo. A medição automonitorada da glicose plasmática em jejum (FPG) será realizada 3 vezes por semana e relatada à equipe médica como parte do monitoramento de segurança. Os pacientes serão divididos aleatoriamente em 2 limiares de tratamento. Em um deles, os investigadores intensificarão o tratamento naqueles com FPG>140mg/dl até que seu FPG seja <90mg/dl, usando qualquer tratamento clinicamente apropriado para eles, e apenas o intensificarão ainda mais se seu FPG subir para >140mg/dl novamente. No outro grupo, os investigadores irão intensificar se sua GPJ for >115 mg/dl até <=115 mg/dl e intensificar ainda mais se >115 mg/dl novamente. Como tal, o estudo será dependente do limiar de tratamento e independente da terapia. Isso ajudará a contornar qualquer preocupação de que o regime medicamentoso possa complicar a análise ou apresentar um fator de confusão. Em termos práticos, significa que os investigadores administram a ambos os grupos de pacientes a mesma terapia que é intensificada de acordo com o limiar de tratamento com a adição dos mesmos agentes hipoglicemiantes usados ​​na prática clínica de rotina. A intensificação da dose de tratamento seria realizada se três FPG consecutivas estivessem acima da meta de 140 ou 115 mg/dl. Isso será informado pelo paciente ligando para o coordenador do estudo e/ou o coordenador do estudo ligando para o paciente semanalmente e informando ao consultor quais são os valores FPG para ação. Prevê-se que a média de HbA1c seja comparável, mas a variabilidade da HbA1c será diferente entre as 2 populações.

Amostras de sangue total retiradas dos pacientes recrutados serão analisadas recentemente em um analisador bioquímico e de HbA1c. Em seguida, as amostras e uma alíquota de hemolisado serão armazenadas a -80C por 2-3 anos (duração do estudo), quando serão reanalisadas ao final do estudo e os resultados serão comparados com as medições anteriores ao armazenar.

Todos os pacientes que entrarem no estudo serão avaliados por um nutricionista do hospital Hamad e orientados sobre como preencher o questionário de frequência alimentar elaborado para uma população árabe e baseado no EPIC. Ele será concluído a cada seis semanas no momento em que o HbA1c for feito. Os pacientes também serão solicitados a preencher o Questionário Global de Atividade Física da OMS (G-PAQ), que foi traduzido para o árabe e será coletado seis vezes por semana.

A medição dos lipídios séricos (colesterol total, HDL), marcador inflamatório (hsCRP) será realizada a cada 6 semanas quando a HbA1c for medida. O estresse oxidativo urinário de 24 horas (isoprostanos urinários por LC/MS) será medido no início, 12 e 24 meses. Essas medidas podem fornecer algumas informações sobre o mecanismo pelo qual a variabilidade da HbA1c pode alterar o risco microvascular e macrovascular.

Medidas para complicações microvasculares foram incluídas e incluem relação albumina/creatinina e eGFR que serão realizadas a cada 4 meses como uma medida para nefropatia. Para neuropatia, teste de função autonômica usando variabilidade da frequência cardíaca de respiração profunda, densidade de fibra nervosa da córnea (CNFD), uma medida sensível de neuropatia de fibra pequena será realizada na linha de base, 12 e 24 meses sob a experiência do Professor Malik, que estabeleceu as técnicas aqui em Doha.

Recrutamento dos pacientes:

Apenas pacientes do Catar serão recrutados e os investigadores terão como objetivo recrutar um equilíbrio de gênero que reflita o dos pacientes diabéticos elegíveis locais até que 150 sejam recrutados com idade entre 18 e 65 anos. Os pacientes podem estar em qualquer tratamento, incluindo insulina, pois o estudo tem como objetivo observar os limites do tratamento, em vez dos tratamentos reais. Isso significaria que os pacientes poderiam ter medicamentos adicionais adicionados ou substituídos para atingir o limite necessário do estudo. Os pacientes que podem ser adequados receberão uma folha de informações detalhando o estudo e solicitados a entrar em contato com o coordenador designado dentro de 2 dias. Após o consentimento informado que seguirá "HRP-803 e HRP-802 ORIENTAÇÃO DO INVESTIGADOR - Documentação do Consentimento Informado", obtido pelo coordenador do estudo, os indivíduos serão triados em relação aos critérios de inclusão e exclusão para elegibilidade. Caso o paciente seja adequado para inclusão no estudo, o sangue será retirado para HbA1c, bioquímica de rotina, incluindo creatinina, insulina, glicose em jejum, lipídios em jejum, sangue para hsCRP e um hemograma completo nessa consulta. A albumina/creatinina urinária também será avaliada. Os pacientes seriam randomizados nesse ponto. Os pacientes comparecerão à clínica ou o coordenador do estudo visitará sua casa a cada 6 semanas para coletar sangue para HbA1c, bioquímica de rotina, incluindo eGFR, lipídios e hsCRP. A urina para isoprostanos urinários será tomada como uma medida do estresse oxidativo. A albumina/creatinina urinária também será avaliada. Isso será realizado nas 20 visitas do estudo para avaliar a variabilidade de HbA1c em seus dois limiares de tratamento. Uma insulina e glicose em jejum serão tomadas no início, na semana 60 e no final do estudo como uma medida de resistência à insulina (HOMA) para determinar se houve uma mudança na resistência à insulina ao longo do estudo. A globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) como uma medida indireta da resistência à insulina também será tomada caso os sangues em jejum não possam ser obtidos. A avaliação da retinopatia por um oftalmologista e da neuropatia será realizada no início, no meio e no final do estudo, de acordo com a prática clínica atual. A função renal será determinada a cada 6 semanas ao longo do estudo, monitorando a TFG e medindo a albumina/creatinina urinária. Os isoprostanos urinários serão medidos usando LC/MS em um ensaio validado que está atualmente em uso.

Testes de função autonômica usando variabilidade da frequência cardíaca de respiração profunda e uma medida sensível de neuropatia de pequenas fibras usando microscopia confocal da córnea para quantificar a densidade das fibras nervosas da córnea (CNFD) serão realizados na linha de base, 12 meses e aos 24 meses (um total de 3 vezes mais o período de estudo de 2 anos).

Agendamento de visitas de estudo

Visita 1:

• Critérios de consentimento, inclusão e exclusão
• Medição antropométrica
• Sangues basais: bioquímica de rotina, incluindo eGFR, lipídios, glicose em jejum, insulina e hemograma completo, HbA1c, SHBG, hsCRP.
• Medidas urinárias. Relação albumina/creatinina urinária e dosagem de isoprostano.
• Randomização em um dos dois regimes de limiar de tratamento.
• Teste de função autonômica usando variabilidade da frequência cardíaca de respiração profunda e medição de fibras nervosas pequenas usando microscopia confocal da córnea.

Visitas 2-10:

Sangues: HbA1c, lipídios. Cada espécime será identificado e codificado como parte do ensaio. Os isoprostanos urinários serão medidos em um ensaio validado atualmente em uso.

Visita 11:

Ponto médio do estudo Medição antropométrica: Altura, Peso, Circunferência da cintura, pressão arterial Sangues basais: bioquímica de rotina incluindo sGFR, lipídios, glicemia de jejum, insulina e hemograma completo, HbA1c, SHBG, hsCRP Medições urinárias: relação albumina/creatinina urinária 24 horas medição de isoprostano, microscopia confocal da córnea e avaliação da função autonômica realizada

Visitas 12-20:

Sangues: HbA1c, lipídios, eGFR, hsCRP. Cada espécime será identificado e codificado. Medição de isoprostano de 24 horas, microscopia confocal da córnea e avaliação da função autonômica realizada na visita 20.

Serão realizados testes de função autonômica usando variabilidade da frequência cardíaca de respiração profunda e uma medida sensível de neuropatia de pequenas fibras usando microscopia confocal da córnea e uma coleta de urina de 24 horas para isoprostanos urinários para medir o estresse oxidativo, essas medições serão realizadas na linha de base, 12 e 24 meses.