Вариабельность HbA1c при диабете II типа

Один из последних оставшихся без ответа вопросов, связанных с влиянием гликемического контроля на осложнения диабета, заключается в том, влияют ли ежемесячные изменения уровня глюкозы в крови (измеряемой по вариабельности гликозилированного гемоглобина (HbA1c)) на частоту осложнений, и можно ли их устранить. изменено вмешательством. В Катаре высока распространенность диабета, поражающего примерно 23% взрослого населения (Международная диабетическая федерация, 2014 г.), что может привести к развитию как микрососудистых, так и макрососудистых осложнений, что приведет к увеличению заболеваемости и смертности, связанных с этим заболеванием. Хорошо известен тот факт, что улучшение контроля уровня глюкозы при диабете 2-го и 1-го типа снижает риск микрососудистых осложнений. Однако совсем недавно было продемонстрировано, что ежемесячная изменчивость («подъемы и падения») контроля уровня глюкозы также связана с повышенным риском развития этих проблем, связанных с диабетом. Индивидуальный долгосрочный показатель контроля уровня глюкозы в крови представлен количеством HbA1c, измеренным в крови. Уровень HbA1c изменяется медленно в течение гораздо более длительного периода, чем постоянно колеблющиеся уровни глюкозы, что дает хорошее представление об общем контроле уровня глюкозы в предшествующие 2-3 месяца. Неизвестно, могут ли вмешательства по снижению вариабельности HbA1c, в свою очередь, привести к уменьшению осложнений диабета. Например, даже когда среднее значение HbA1c составляет оптимальные 7%, может наблюдаться высокая вариабельность показателей HbA1c (большое стандартное отклонение), что все же может привести к осложнениям.

В этом исследовании предлагается собрать данные, чтобы определить, имеют ли различные пороговые значения лечения диабета у жителей Катара различное влияние на вариабельность HbA1c от месяца к месяцу. Установив понимание того, как различные схемы лечения гипергликемии могут влиять на вариабельность HbA1c, это исследование затем послужит основой для долгосрочного исследования, предназначенного для определения того, могут ли вмешательства по снижению вариабельности HbA1c снизить риск микро- или макрососудистых осложнений независимо от среднего значения HbA1c. Если эта концепция будет доказана, она позволит пациентам избежать сосудистых осложнений, связанных с гликемией, без высокого потенциального риска гипогликемии, связанного с текущим золотым стандартом лечения диабета.

Исследователи планируют набрать 150 пациентов, получающих любой сахароснижающий препарат (HbA1c 7,5-9%), рандомизировать их в одну из двух пороговых групп лечения и проверять их HbA1c каждые 6 недель в течение 20 посещений (посещение 1 исходный уровень; следовательно, 114 недель) для оценки вариабельность HbA1c в каждой группе. Самостоятельное измерение уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН) будет проводиться 3 раза в неделю, о чем сообщается медицинской бригаде в рамках мониторинга безопасности. Пациенты будут случайным образом разделены на 2 порога лечения. В одном случае исследователи будут усиливать лечение у пациентов с ГПН >140 мг/дл до тех пор, пока их ГПН не станет <90 мг/дл, используя любое лечение, которое клинически подходит для них, и усиливать его только дальше, если их ГПН снова поднимется до >140 мг/дл. В другой группе исследователи будут усиливать, если их ГПН >115 мг/дл, до тех пор, пока он не станет <=115 мг/дл, и снова усиливать, если >115 мг/дл. Таким образом, исследование будет зависеть от порога лечения и быть независимым от терапии. Это поможет избежать любых опасений, что схема приема лекарств может усложнить анализ или внести путаницу. На практике это означает, что исследователи назначают обеим группам пациентов одну и ту же терапию, усиленную в соответствии с лечебным порогом, с добавлением тех же гипогликемических средств, которые используются в рутинной клинической практике. Усиливающая терапевтическая доза будет предпринята, если три последовательных ГПН превысят целевой уровень 140 или 115 мг/дл. Об этом сообщает пациент, звонящий координатору исследования, и/или координатор исследования, звонящий пациенту еженедельно и сообщающий консультанту, какие значения FPG необходимы для принятия мер. Ожидается, что средний уровень HbA1c будет сопоставим, но вариабельность HbA1c будет различаться между двумя популяциями.

Образцы цельной крови, взятые у набранных пациентов, будут свежепроанализированы на биохимическом анализаторе и анализаторе HbA1c. После этого образцы и аликвоту гемолизата будут храниться при температуре -80°C в течение 2-3 лет (продолжительность исследования), когда они будут повторно проанализированы по завершении исследования, и результаты будут сравнены с измерениями до начала исследования. хранилище.

Все пациенты, участвующие в исследовании, будут обследованы диетологом в больнице Хамад и им будут даны рекомендации по заполнению анкеты по частоте приема пищи, которая была разработана для арабского населения и основана на EPIC. Это будет завершено каждые шесть недель во время взятия HbA1c. Пациентов также попросят заполнить Глобальный вопросник ВОЗ по физической активности (G-PAQ), который был переведен на арабский язык и будет собираться раз в шесть недель.

Измерение липидов сыворотки (общий холестерин, ЛПВП), маркер воспаления (hsCRP) будет проводиться каждые 6 недель при измерении HbA1c. Окислительный стресс в моче в течение 24 часов (изопростаны в моче с помощью ЖХ/МС) будет измеряться на исходном уровне, через 12 и 24 месяца. Эти измерения могут дать некоторое представление о механизме, с помощью которого вариабельность HbA1c может влиять на микрососудистый и макрососудистый риск.

Были включены измерения микрососудистых осложнений, в том числе отношение альбумин/креатинин и рСКФ, которые будут проводиться каждые 4 месяца в качестве меры нефропатии. Для невропатии тестирование вегетативной функции с использованием вариабельности частоты сердечных сокращений при глубоком дыхании, плотности нервных волокон роговицы (CNFD), чувствительного измерения невропатии мелких волокон будет выполняться на исходном уровне, через 12 и 24 месяца под наблюдением профессора Малика, который разработал методы здесь в Дохе.

Набор пациентов:

Будут набраны только катарские пациенты, и исследователи будут стремиться набирать гендерный баланс, отражающий гендерный баланс местных пациентов с диабетом, соответствующих критериям, до тех пор, пока не будет набрано 150 человек в возрасте от 18 до 65 лет. Пациенты могут получать любое лечение, включая инсулин, поскольку исследование направлено на изучение порогов лечения, а не фактического лечения. Это будет означать, что пациентам могут быть добавлены или заменены дополнительные лекарства, чтобы достичь необходимого порога исследования. Пациентам, которые могут подойти, будет выдан информационный лист с подробным описанием исследования, и им будет предложено связаться с назначенным координатором в течение 2 дней. После информированного согласия, которое последует за «HRP-803 и HRP-802 РУКОВОДСТВО ДЛЯ ИССЛЕДОВАТЕЛЯ — Документация об информированном согласии», полученное координатором исследования, субъекты будут проверены на соответствие критериям включения и исключения для приемлемости. Если пациент подходит для включения в исследование, то кровь будет взята для определения HbA1c, рутинной биохимии, включая креатинин, инсулин, глюкозу натощак, липиды натощак, кровь для hsCRP и общий анализ крови во время этого визита. Также будет оцениваться уровень альбумина/креатинина в моче. В этот момент пациенты будут рандомизированы. Пациенты либо посещают клинику, либо координатор исследования посещает их дома каждые 6 недель, чтобы взять кровь на HbA1c, рутинную биохимию, включая рСКФ, липиды и вчСРБ. Моча на содержание изопростанов в моче будет рассматриваться как показатель окислительного стресса. Также будет оцениваться уровень альбумина/креатинина в моче. Это будет предпринято для 20 ознакомительных визитов для оценки их вариабельности HbA1c по двум пороговым значениям лечения. Инсулин натощак и глюкоза будут взяты в начале, на 60-й неделе и в конце исследования в качестве меры резистентности к инсулину (HOMA), чтобы определить, произошло ли изменение резистентности к инсулину в ходе исследования. Глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), в качестве косвенного показателя резистентности к инсулину также будет приниматься в том случае, если кровь натощак не может быть получена. Оценка ретинопатии офтальмологом и невропатии будет проводиться в начале, середине и конце исследования, что соответствует текущей клинической практике. Функция почек будет определяться каждые 6 недель на протяжении всего исследования путем мониторинга СКФ и измерения альбумина/креатинина в моче. Изопростаны в моче будут измеряться с помощью ЖХ/МС в валидированном анализе, который используется в настоящее время.

Тестирование вегетативной функции с использованием вариабельности частоты сердечных сокращений при глубоком дыхании и чувствительная оценка невропатии мелких волокон с использованием конфокальной микроскопии роговицы для количественной оценки плотности нервных волокон роговицы (CNFD) будут выполняться на исходном уровне, через 12 месяцев и через 24 месяца (в общей сложности 3 раза). срок обучения 2 года).

Расписание учебных визитов

Посещение 1:

• Согласие, критерии включения и исключения
• Антропометрические измерения
• Исходный уровень крови: обычная биохимия, включая рСКФ, липиды, глюкозу натощак, инсулин и общий анализ крови, HbA1c, SHBG, hsCRP.
• Мочевые измерения. Соотношение альбумин/креатинин в моче и измерение изопростана.
• Рандомизация в один из двух пороговых режимов лечения.
• Тестирование вегетативной функции с использованием вариабельности частоты сердечных сокращений при глубоком дыхании и измерения тонких нервных волокон с помощью конфокальной микроскопии роговицы.

Визиты 2-10:

Кровь: HbA1c, липиды. Каждый образец будет идентифицирован и закодирован как часть испытания. Изопростаны в моче будут измеряться с помощью валидированного анализа, который используется в настоящее время.

Визит 11:

Середина исследования Антропометрические измерения: рост, вес, окружность талии, артериальное давление. Исходный уровень крови: обычная биохимия, включая рСКФ, липиды, глюкозу натощак, инсулин и общий анализ крови, HbA1c, SHBG, hsCRP. измерение изопростана, конфокальная микроскопия роговицы и оценка вегетативной функции

Визиты 12-20:

Кровь: HbA1c, липиды, рСКФ, вчСРБ. Каждый образец будет идентифицирован и закодирован. 24-часовое измерение изопростана, конфокальная микроскопия роговицы и оценка вегетативной функции, выполненные при посещении 20.

Будет проведено тестирование вегетативной функции с использованием вариабельности частоты сердечных сокращений при глубоком дыхании, а также чувствительная оценка невропатии мелких волокон с использованием конфокальной микроскопии роговицы и 24-часового сбора мочи на содержание изопростана в моче для измерения окислительного стресса. Эти измерения будут выполняться на исходном уровне, 12 и 24 месяцы.