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难治性哮喘分层计划 (RASP) 支气管镜检查研究

2024年1月4日 更新者：University of Leicester
研究人员假设哮喘不是一种单一的疾病，而是一种由几种不同的潜在疾病过程（称为内型）引起的综合症。 人类大约有 30,000 个基因，每个基因都负责生产一种特定的蛋白质。 研究人员使用一种称为“全基因组表达谱分析”的技术进行了一项小型研究，研究了哮喘患者气道组织中所有 30,000 个基因的活动。 这项工作确定了严重哮喘的 3 种相互排斥的不同分子模式（内型），并确定了其他潜在的重要分子靶点（准备中的手稿）。 特别是，研究人员发现 25-50% 的患者患有与称为 Th2 细胞因子（Th2-high 哮喘）的蛋白质活性相关的哮喘。 针对这一途径的新疗法正在开发中。 然而，研究人员不知道是什么导致不表达这些 Th2 细胞因子的患者出现严重哮喘。 本研究的目的是更详细地研究在不表达 Th2 细胞因子（Th2-低哮喘）的患者中驱动严重哮喘的分子机制，以便研究人员能够确定该组的新治疗靶点。 为此，研究人员将通过望远镜（支气管镜）收集气道组织，并分析组织中的基因和蛋白质表达。 然后研究人员将比较 Th2-high 和 Th2-low 哮喘患者与健康对照受试者之间的分子活性（从平行研究中获得的数据）。

研究概览

地位

主动，不招人

条件

干预/治疗

详细说明

哮喘是一种非常常见的疾病，会给患者带来极大的痛苦，有时还会导致过早死亡。 大约 10% 的哮喘患者病情严重，目前的治疗方法无济于事；研究人员迫切需要为这些患者寻找新的治疗方法。 哮喘患者并不完全相同，但具有表征其哮喘的不同特征。因此，研究人员假设哮喘不是一种单一疾病，而是一种由几种不同的潜在疾病过程（称为内型）引起的综合征。 人类大约有 30,000 个基因，每个基因都负责生产一种特定的蛋白质。 研究人员使用一种称为“全基因组表达谱分析”的技术进行了一项小型研究，研究了哮喘患者气道组织中所有 30,000 个基因的活动。 这项工作确定了严重哮喘的 3 种相互排斥的不同分子模式（内型），并确定了其他潜在的重要分子靶点（准备中的手稿）。

特别是，研究人员发现 25-50% 的患者患有与称为 Th2 细胞因子（Th2-high 哮喘）的蛋白质活性相关的哮喘。 针对这一途径的新疗法正在开发中。 然而，研究人员不知道是什么导致不表达这些 Th2 细胞因子的患者出现严重哮喘。 本研究的目的是更详细地研究在不表达 Th2 细胞因子（Th2-低哮喘）的患者中驱动严重哮喘的分子机制，以便研究人员能够确定该组的新治疗靶点。 为此，研究人员将通过望远镜（支气管镜）收集气道组织，并分析组织中的基因和蛋白质表达。 然后研究人员将比较 Th2-high 和 Th2-low 哮喘患者与健康对照受试者之间的分子活性（从平行研究中获得的数据）。

研究类型

观察性的

注册 (估计的)

160

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 英国
      • Belfast、英国、BT9 7AB
        • Belfast Health and Social Care
      • Birmingham、英国、B9 5ST
        • Heart of England NHS Foundation Trust
      • Glasgow、英国、G12 0YN
        • Gartnavel General Hospital
      • Leicester、英国
        • University Hospitals of Leicester
      • Manchester、英国
        • University Hospitals of South Manchester NHS foundation Trust
      • Nottingham、英国、NG7 2UH
        • Nottingham University Hospitals NHS Trust
      • Oxford、英国、OX3 9DU
        • Oxford Radcliffe Hospitals NHS Trust
      • Southampton、英国、SO16 6YD
        • Southampton University Hospitals NHS Trust

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 65年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

取样方法

非概率样本

研究人群

在国家卫生服务机构内的二级护理难治性哮喘诊所就诊的难治性哮喘患者。

描述

纳入标准：

  1. 提供书面知情同意并遵守研究方案的能力和意愿
  2. 知情同意时年龄 18-65 岁
  3. 重度哮喘（BTS 治疗步骤 4/5），尽管哮喘专家进行了至少 3 个月的强化随访
  4. 在知情同意前至少 12 个月诊断为哮喘
  5. 支气管扩张剂后基线 FEV1 ≥ 预测值的 40%
  6. 使用高剂量吸入性糖皮质激素治疗哮喘的病史（每日≥1000 μg 丙酸氟替卡松或等效物（Clenil [BDP] 2000 μg，Fostair [BDP] 800 μg，糠酸氟替卡松 192 μg，布地奈德干粉 1600 μg，环索奈德 640 μg），和 LABA，有或没有额外的控制器，在筛选或之前的皮质类固醇优化之前至少 3 个月（RASP 工作链 1）。
  7. 对于使用口服皮质类固醇的患者，坚持口服泼尼松龙方案，在筛选期间至少有一次在报告每日剂量后 6 小时内检测到血清泼尼松龙和抑制皮质醇的证据
  8. 根据 BTS UK 困难哮喘网络或同等标准进行评估
  9. 同意前 12 个月内（​​访问 1）或筛选期间（访问 2 之前）的胸部 X 光检查确认没有其他临床显着肺病

  10. 过去 18 个月内支气管扩张剂可逆性反应≥12% 和≥200 mL 的历史记录，如以下任何一项所示：

    i) 记录的气流阻塞（FEV1/用力肺活量 [FVC] <70%），其中 FEV1 自发或对口服皮质类固醇治疗有反应而变化 ≥ 12%，或 ii) PC20（乙酰甲胆碱的激发浓度产生 20% FEV1) 降至乙酰甲胆碱 <8 mg/mL，表明存在气道高反应性，或 iii) 在使用 400 μg 沙丁胺醇或雾化沙丁胺醇 2.5-5 mg 进行急性可逆性测试后，FEV1 变化≥ 12% 和≥200 mL

    排除标准：

    • 在第 1 次就诊前 4 周内或在筛选期间因任何原因（包括急性加重事件）接受静脉内 [IV]、肌肉内 [IM]) 或关节内皮质类固醇治疗
    • 需要在 4 周内口服皮质类固醇的严重哮喘发作。 患者在过去 4 周内哮喘加重，需要新的口服类固醇给药或至少增加 10 mg 的常规口服泼尼松龙剂量 - 从调整后的泼尼松龙治疗的最后一天开始定义（此类患者可以重新从上次恶化筛选 > 4 周）。

    • 符合以下任一条件的感染：

      • 在第 1 次就诊前 4 周内或筛查期间导致住院时间≥24 小时的任何感染
      • 在第 1 次就诊前 4 周内或筛查期间需要使用静脉内或肌肉内抗生素治疗的任何感染
      • 在第 1 次就诊前 2 周内或筛查期间需要口服抗生素治疗的任何活动性感染
      • 第 1 次就诊前 4 周内或筛查期间发生上呼吸道或下呼吸道感染
      • 抗生素包括用于治疗细菌、真菌、寄生虫、病毒或其他感染的任何抗微生物疗法。 用于预防肺部感染的抗生素也会将患者排除在外。
    • 允许在访问 1 之前至少 12 个月内完成结核病治疗并且没有疾病复发证据的患者在访问 1 之前 12 个月内需要治疗的活动性结核病。
    • 已知的免疫缺陷，包括但不限于 HIV 感染
    • 急性或慢性肝炎或已知肝硬化的证据
    • 筛选期间 AST、ALT 或总胆红素升高 ≥ 正常值上限 (ULN) 的 2.0 倍
    • 筛查心电图 (ECG) 或实验室检查（血液学、血清化学和尿液分析）的临床显着异常，研究者认为可能会增加支气管镜检查的风险
    • 除哮喘外有临床意义的肺部疾病史
    • 已知的当前恶性肿瘤或当前对潜在恶性肿瘤的评估

    • 由于以下任何一种情况而无法安全地进行选择性可弯曲纤维支气管镜检查：

      • 对手术中使用的局部麻醉剂有过敏反应史
      • 具有临床意义的凝血异常病史，包括筛查凝血组
      • 急性心肌梗死、不稳定型心绞痛或研究者认为可能使患者不适合选择性支气管镜检查的其他医疗状况的病史
    • 研究者认为可能影响患者参与研究的能力的其他尽管治疗仍无法控制的临床显着医学疾病
    • 当前吸烟者、吸烟史超过 15 包年的前吸烟者 当前吸烟者定义为在就诊前 12 个月内每天至少吸一支香烟（或烟斗、雪茄或大麻）≥ 30 天的人1. 一包年的定义是平均每天吸烟包数乘以吸烟年数。
    • 在就诊前 6 个月或 5 个药物半衰期内使用经许可或研究的单克隆抗体，包括抗 IL 13、抗 IL-4/IL-13、奥马珠单抗、抗 IL-5 或抗 IL 17 1（以较长者为准）或筛选期间
    • 在第 1 次就诊前 3 个月或 5 个药物半衰期（以较长者为准）或筛选期间使用全身免疫调节或免疫抑制疗法（单克隆抗体或皮质类固醇除外 [见单独排除]）

    • 在第 1 次就诊前 4 周或 5 个药物半衰期（以较长者为准）或筛选期间使用上述未描述的其他研究性治疗

      - 参与尚未揭盲的临床试验的患者应假定已接受活性药物

    • 在第 1 次就诊前 3 个月内或筛选期间开始或改变过敏原免疫疗法
    • 在访问 1 之前或筛选期间的 4 周内收到减毒活疫苗
    • 怀孕或哺乳期
    • 支气管热成形术的历史

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

队列和干预

团体/队列
干预/治疗
生物标志物优化的患者
优化的生物标志物/Th2 低 n=40
程序：支气管镜检查
可屈性支气管镜检查将在清醒镇静（术前使用温和镇静剂，如 1-2.5 mg IV 咪达唑仑）下进行，然后在喉咙、声带和气管上使用局部麻醉（利多卡因喷雾）以检查气道。 该程序允许对气道组织进行取样，以便进行实验室分析。 将使用无菌细胞学刷通过支气管镜的专用通道对气道上皮表面的一小块区域进行三次刷洗，并进行多达八次 2 毫米的支气管内活检。
非优化/Th2 低患者
在临床上发现 FeNO <30 ppb 的患者。 筛选时证明 FeNO <30 ppb 和血液嗜酸性粒细胞计数 ≤0.20 x109/L 的患者将被视为未优化的生物标志物低患者 (Th2-low) 并将进行支气管镜检查 n=80
程序：支气管镜检查
可屈性支气管镜检查将在清醒镇静（术前使用温和镇静剂，如 1-2.5 mg IV 咪达唑仑）下进行，然后在喉咙、声带和气管上使用局部麻醉（利多卡因喷雾）以检查气道。 该程序允许对气道组织进行取样，以便进行实验室分析。 将使用无菌细胞学刷通过支气管镜的专用通道对气道上皮表面的一小块区域进行三次刷洗，并进行多达八次 2 毫米的支气管内活检。
皮质类固醇耐药生物标志物
在临床上发现 FeNO >45 ppb 的患者在 FeNO 抑制测试期间未能抑制其 FeNO。 这些患者被认为坚持吸入皮质类固醇。 那些在筛查时也表现出血嗜酸性粒细胞 >0.3x109/L n=40 的人
程序：支气管镜检查
可屈性支气管镜检查将在清醒镇静（术前使用温和镇静剂，如 1-2.5 mg IV 咪达唑仑）下进行，然后在喉咙、声带和气管上使用局部麻醉（利多卡因喷雾）以检查气道。 该程序允许对气道组织进行取样，以便进行实验室分析。 将使用无菌细胞学刷通过支气管镜的专用通道对气道上皮表面的一小块区域进行三次刷洗，并进行多达八次 2 毫米的支气管内活检。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
大体时间
通过气道活检组织的基因表达分析确定的分子途径与严重哮喘的不同临床表型相关。
大体时间：4周
4周

次要结果测量

结果测量
大体时间
与严重哮喘临床表型相关的气道细胞构成和结构
大体时间：4周
4周
与重症哮喘临床表型相关的气道蛋白表达
大体时间：4周
4周
与重症哮喘临床表型相关的外周血基因表达
大体时间：4周
4周
与分子通路和重症哮喘临床表型相关的气道微生物组
大体时间：4周
4周
严重哮喘中基因表达与病理生理学之间通路、生物标志物和异质性的分化
大体时间：4周
4周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

University of Leicester

合作者

Genentech, Inc.
Medical Research Council
Queen's University, Belfast

调查人员

  • 首席研究员：Peter Bradding, MBBS、University of Leicester

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2016年9月26日

初级完成 (估计的)

2024年10月31日

研究完成 (估计的)

2024年10月31日

研究注册日期

首次提交

2016年8月25日

首先提交符合 QC 标准的

2016年8月25日

首次发布 (估计的)

2016年8月30日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年1月5日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年1月4日

最后验证

2024年1月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 0568

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

未定

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