Refractory Asthma Stratification Program (RASP) bronkoskooppitutkimus
torstai 4. tammikuuta 2024 päivittänyt: University of Leicester
Tutkijat olettavat, että astma ei ole yksittäinen sairaus, vaan oireyhtymä, joka johtuu useista erillisistä taustalla olevista sairausprosesseista, jotka tunnetaan endotyypeinä.
Ihmisissä on noin 30 000 geeniä, ja jokainen geeni on vastuussa tietyn proteiinin tuotannosta.
Käyttämällä tekniikkaa, jota kutsutaan "koko genomin ilmentymisen profilointiksi" Tutkijat ovat tehneet pienen tutkimuksen, jossa tarkastellaan kaikkien 30 000 geenin aktiivisuutta astmaa sairastavien ihmisten hengitysteiden kudoksessa.
Tämä työ on tunnistanut 3 toisensa poissulkevaa, erillistä vaikean astman molekyylimallia (endotyyppiä) ja tunnistanut muita mahdollisesti tärkeitä molekyylikohteita (käsikirjoitukset valmisteilla).
Erityisesti tutkijat ovat havainneet, että 25-50 %:lla potilaista on astma, joka liittyy Th2-sytokiinien (Th2-korkean astman) proteiinien toimintaan.
Uusia hoitoja kehitetään, jotka kohdistuvat tähän polkuun.
Tutkijat eivät kuitenkaan tiedä, mikä aiheuttaa vaikean astman potilailla, jotka eivät ilmennä näitä Th2-sytokiineja.
Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia tarkemmin vaikeaa astmaa aiheuttavia molekyylimekanismeja potilailla, jotka eivät ilmennä Th2-sytokiineja (Th2-matala astma), jotta tutkijat voivat tunnistaa uusia hoitokohteita tässä ryhmässä.
Tätä varten tutkijat keräävät hengitysteiden kudosta teleskoopin (bronkoskoopin) kautta ja analysoivat geenin ja proteiinin ilmentymistä kudoksessa.
Tutkijat vertaavat sitten molekyyliaktiivisuutta potilaiden, joilla on korkea ja matala Th2-asteinen astma, ja terveiden kontrollihenkilöiden välillä (tiedot saatu rinnakkaistutkimuksesta).
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Astma on hyvin yleinen sairaus, joka aiheuttaa potilaille paljon tuskaa ja joskus johtaa ennenaikaiseen kuolemaan. Noin 10 %:lla astmaa sairastavista on vakava sairaus, johon nykyiset hoidot eivät auta; Tutkijoiden on löydettävä näille potilaille uusia hoitoja pikaisesti. Astmapotilaat eivät ole kaikki samanlaisia, mutta niillä on omat astmansa ominaispiirteet. Siksi tutkijat olettavat, että astma ei ole yksittäinen sairaus, vaan oireyhtymä, joka johtuu useista erillisistä taustalla olevista sairausprosesseista, jotka tunnetaan endotyypeinä. Ihmisissä on noin 30 000 geeniä, ja jokainen geeni on vastuussa tietyn proteiinin tuotannosta. Käyttämällä tekniikkaa, jota kutsutaan "koko genomin ilmentymisen profilointiksi" Tutkijat ovat tehneet pienen tutkimuksen, jossa tarkastellaan kaikkien 30 000 geenin aktiivisuutta astmaa sairastavien ihmisten hengitysteiden kudoksessa. Tämä työ on tunnistanut 3 toisensa poissulkevaa, erillistä vaikean astman molekyylimallia (endotyyppiä) ja tunnistanut muita mahdollisesti tärkeitä molekyylikohteita (käsikirjoitukset valmisteilla).
Erityisesti tutkijat ovat havainneet, että 25–50 prosentilla potilaista on astma, joka liittyy Th2-sytokiinien (Th2-korkean astman) proteiinien toimintaan. Uusia hoitoja kehitetään, jotka kohdistuvat tähän polkuun. Tutkijat eivät kuitenkaan tiedä, mikä aiheuttaa vaikean astman potilailla, jotka eivät ilmennä näitä Th2-sytokiineja. Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia tarkemmin vaikeaa astmaa aiheuttavia molekyylimekanismeja potilailla, jotka eivät ilmennä Th2-sytokiineja (Th2-matala astma), jotta tutkijat voivat tunnistaa uusia hoitokohteita tässä ryhmässä. Tätä varten tutkijat keräävät hengitysteiden kudosta teleskoopin (bronkoskoopin) kautta ja analysoivat geenin ja proteiinin ilmentymistä kudoksessa. Tutkijat vertaavat sitten molekyyliaktiivisuutta potilaiden, joilla on korkea ja matala Th2-asteinen astma, ja terveiden kontrollihenkilöiden välillä (tiedot saatu rinnakkaistutkimuksesta).
Opintotyyppi
Havainnollistava
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
160
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
-
Belfast, Yhdistynyt kuningaskunta, BT9 7AB
- Belfast Health and Social Care
-
Birmingham, Yhdistynyt kuningaskunta, B9 5ST
- Heart of England NHS Foundation Trust
-
Glasgow, Yhdistynyt kuningaskunta, G12 0YN
- Gartnavel General Hospital
-
Leicester, Yhdistynyt kuningaskunta
- University Hospitals of Leicester
-
Manchester, Yhdistynyt kuningaskunta
- University Hospitals of South Manchester NHS foundation Trust
-
Nottingham, Yhdistynyt kuningaskunta, NG7 2UH
- Nottingham University Hospitals NHS Trust
-
Oxford, Yhdistynyt kuningaskunta, OX3 9DU
- Oxford Radcliffe Hospitals NHS Trust
-
Southampton, Yhdistynyt kuningaskunta, SO16 6YD
- Southampton University Hospitals NHS Trust
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
18 vuotta - 65 vuotta (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Näytteenottomenetelmä
Ei-todennäköisyysnäyte
Tutkimusväestö
Refraktoriset astmapotilaat, jotka osallistuvat toissijaisen hoidon refraktaarisiin astmaklinikoihin kansallisissa terveyspalveluissa.
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Kyky ja halu antaa kirjallinen tietoinen suostumus ja noudattaa tutkimuspöytäkirjaa
- Ikä 18-65 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana
- Vaikea astma (BTS-hoidon vaihe 4/5) huolimatta intensiivisestä astmalääkärin seurannasta vähintään 3 kuukautta
- Astmadiagnoosi vähintään 12 kuukautta ennen tietoista suostumusta
- Lähtötilanteessa keuhkoputkia laajentavan FEV1 ≥ 40 % ennustetusta
- Aiemmin astman hoito suurilla inhaloitavin glukokortikosteroidiannoksilla (≥1000 μg flutikasonipropionaattia päivässä tai vastaava (Clenil [BDP] 2000 μg, Fostair [BDP] 800 μg, flutikasonifuroaatti 40 μg kuivaa jauhetta 192 μg, cidesonfuroaattia 192 μg) ja LABA, lisäohjaimen kanssa tai ilman, vähintään 3 kuukauden ajan ennen seulontaa tai aikaisempaa kortikosteroidioptimointia (RASP-työskentelyalue 1).
- Suun kautta otettavia kortikosteroideja käyttävien potilaiden osalta oraalisen prednisolonihoito-ohjelman noudattaminen, mikä on osoitettu havaittavissa olevalla seerumin prednisolonilla ja kortisolin alentuneella 6 tunnin sisällä raportoidusta päivittäisestä annoksesta vähintään kerran seulontajakson aikana
- Arviointi BTS UK Difficult Asthma Networkin tai vastaavan standardien mukaan
- Rintakehän röntgen tai tietokonetomografia (CT), joka on saatu 12 kuukauden sisällä ennen suostumusta (käynti 1) tai rintakehän röntgenkuva seulontajakson aikana (ennen käyntiä 2), joka vahvistaa muun kliinisesti merkittävän keuhkosairauden puuttumisen
Dokumentoitu keuhkoputkia laajentava reversiibelivaste ≥12 % ja ≥ 200 ml viimeisten 18 kuukauden aikana, mikä on osoitettu jollain seuraavista seikoista:
i) dokumentoitu ilmavirran tukos (FEV1/pakotettu vitaalikapasiteetti [FVC] <70 %), jossa FEV1 on vaihdellut ≥ 12 % joko spontaanisti tai vasteena oraaliseen kortikosteroidihoitoon, tai ii) PC20 (provokoiva metakoliinipitoisuus, joka tuottaa 20 % FEV1:n lasku metakoliiniksi <8 mg/ml, mikä viittaa hengitysteiden yliherkkyyteen, tai iii) FEV1:n muutos ≥ 12 % ja ≥200 ml akuutin palautuvuustestin jälkeen 400 µg albuterolia tai 2,5–5 mg sumutettua salbutamolia
Poissulkemiskriteerit:
- Hoito suonensisäisillä [IV], intramuskulaarisilla [IM]) tai nivelensisäisillä kortikosteroideilla 4 viikon sisällä ennen käyntiä 1 tai seulontajakson aikana mistä tahansa syystä, mukaan lukien akuutti pahenemistapahtuma
- Vaikea astman paheneminen, joka vaatii oraalista kortikosteroidia 4 viikon sisällä. Potilaalla on ollut astman paheneminen, joka on vaatinut uutta suun kautta otettavien steroidien antamista tai vähintään 10 mg:n tavanomaisen oraalisen prednisoloniannoksen lisäämistä viimeisten 4 viikon aikana - määritettynä mukautetun prednisolonihoidon viimeisestä päivästä (tällaiset potilaat voivat seulottu > 4 viikkoa viimeisestä pahenemisvaiheesta).
Infektio, joka täyttää jonkin seuraavista kriteereistä:
- Mikä tahansa infektio, joka johti sairaalahoitoon ≥ 24 tuntia 4 viikon sisällä ennen käyntiä 1 tai seulonnan aikana
- Kaikki infektiot, jotka vaativat IV- tai IM-antibioottihoitoa 4 viikon sisällä ennen käyntiä 1 tai seulonnan aikana
- Mikä tahansa aktiivinen infektio, joka vaati oraalista antibioottihoitoa 2 viikon sisällä ennen käyntiä 1 tai seulonnan aikana
- Ylempien tai alempien hengitysteiden infektio 4 viikon sisällä ennen käyntiä 1 tai seulonnan aikana
- Antibiootteja ovat kaikki antimikrobiset lääkkeet, joita käytetään bakteeri-, sieni-, lois-, virus- tai muiden infektioiden hoitoon. Myös keuhkoinfektioiden ehkäisyyn määrätyt antibiootit sulkisivat potilaan pois.
- Aktiivinen tuberkuloosi, joka vaatii hoitoa 12 kuukauden sisällä ennen käyntiä 1 Potilaat, jotka ovat saaneet tuberkuloosihoidon loppuun vähintään 12 kuukautta ennen käyntiä 1 ja joilla ei ole merkkejä uusiutuvista taudista, ovat sallittuja.
- Tunnettu immuunipuutos, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, HIV-infektio
- Todisteet akuutista tai kroonisesta hepatiitista tai tunnetusta maksakirroosista
- ASAT-, ALT- tai kokonaisbilirubiinin nousu ≥ 2,0 kertaa normaalin yläraja (ULN) seulonnan aikana
- Kliinisesti merkittävä poikkeavuus seulontasähkökardiogrammissa (EKG) tai laboratoriotutkimuksissa (hematologia, seerumikemia ja virtsaanalyysi), jotka voivat tutkijan mielestä aiheuttaa lisäriskin bronkoskopialle
- Aiemmin kliinisesti merkittävä keuhkosairaus kuin astma
- Tunnettu nykyinen pahanlaatuisuus tai nykyinen arvio mahdollisen pahanlaatuisuuden varalta
Elektiivistä joustavaa kuituoptista bronkoskopiaa ei voida turvallisesti suorittaa jonkin seuraavista syistä:
- Aiemmat allergiset reaktiot toimenpiteessä käytettäville paikallispuudutteille
- Aiempi kliinisesti merkittävä hyytymishäiriö, mukaan lukien seulontakoagulaatiopaneeli
- Aiempi akuutti sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris tai muut sairaudet, jotka tutkijan mielestä voivat tehdä potilaan sopimattomaksi elektiiviseen bronkoskoopiaan
- Muu kliinisesti merkittävä lääketieteellinen sairaus, joka on hoidosta huolimatta hallitsematon ja joka tutkijan mielestä todennäköisesti vaikuttaa potilaan kykyyn osallistua tutkimukseen
- Nykyinen tupakoitsija, entinen tupakoitsija, jonka tupakointihistoria on yli 15 pakkausvuotta Nykyinen tupakoitsija määritellään henkilöksi, joka on polttanut vähintään yhden savukkeen päivässä (tai piippua, sikaria tai marihuanaa) ≥ 30 päivän ajan vierailua edeltäneiden 12 kuukauden aikana 1. Pakkausvuosi määritellään tupakka-askien keskimääräiseksi vuorokaudessa kerrottuna tupakointivuosien määrällä.
- Lisensoidun tai tutkittavan monoklonaalisen vasta-aineen käyttö, mukaan lukien anti-IL-13, anti-IL-4/IL-13, omalitsumabi, anti-IL-5 tai anti-IL-17, 6 kuukauden tai 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä ennen Visitiä 1 (sen mukaan kumpi on pidempi) tai seulonnan aikana
- Systeemisen immunomodulatorisen tai immunosuppressiivisen hoidon (muu kuin monoklonaalinen vasta-aine tai kortikosteroidit [katso erillinen poissulkeminen]) käyttö 3 kuukauden tai 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä ennen käyntiä 1 (sen mukaan kumpi on pidempi) tai seulonnan aikana
Muun tutkimushoidon, jota ei ole kuvattu yllä, käyttö 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä ennen käyntiä 1 (sen mukaan kumpi on pidempi) tai seulonnan aikana
- Potilaiden, jotka osallistuvat kliiniseen tutkimukseen, jota ei ole poistettu sokkoutumisesta, tulisi olettaa saaneen aktiivista lääkettä
- Allergeeniimmunoterapian aloittaminen tai muuttaminen 3 kuukauden sisällä ennen käyntiä 1 tai seulonnan aikana
- Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 4 viikon sisällä ennen käyntiä 1 tai seulonnan aikana
- Raskaana oleva tai imettävä
- Keuhkoputkien termoplastian historia
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Biomarkkerilla optimoidut potilaat
Optimoitu biomarkkeri/Th2 alhainen n=40
|
Joustava bronkoskoopia suoritetaan tietoisessa sedaatiossa (esilääkityksenä käyttäen mietoa rauhoittavaa ainetta, kuten 1-2,5 mg IV midatsolaamia), minkä jälkeen käytetään paikallispuudutusta (lidokaiinisumutetta) kurkussa, äänihuuletissa ja henkitorvessa hengitysteiden tutkimiseksi.
Menettely mahdollistaa näytteenoton hengitysteiden kudoksesta laboratorioanalyysiä varten.
Hengitysteiden epiteelipinnan pienelle alueelle harjataan kolme kertaa bronkoskoopin erikoiskanavan kautta käyttämällä steriiliä sytologiaharjaa ja enintään kahdeksaa 2 mm:n endobronkiaalista biopsiaa.
|
|
ei-optimoitu/Th2 matala potilas
Potilaat, joiden FeNO on tunnistettu klinikalla <30 ppb.
Ne, joiden FeNO on seulonnassa < 30 ppb ja veren eosinofiilien määrä ≤ 0,20 x 109/L, katsotaan optimoimattomiksi potilaiksi, joilla on alhainen biomarkkeri (Th2-low), ja he jatkavat bronkoskopiaan n=80
|
Joustava bronkoskoopia suoritetaan tietoisessa sedaatiossa (esilääkityksenä käyttäen mietoa rauhoittavaa ainetta, kuten 1-2,5 mg IV midatsolaamia), minkä jälkeen käytetään paikallispuudutusta (lidokaiinisumutetta) kurkussa, äänihuuletissa ja henkitorvessa hengitysteiden tutkimiseksi.
Menettely mahdollistaa näytteenoton hengitysteiden kudoksesta laboratorioanalyysiä varten.
Hengitysteiden epiteelipinnan pienelle alueelle harjataan kolme kertaa bronkoskoopin erikoiskanavan kautta käyttämällä steriiliä sytologiaharjaa ja enintään kahdeksaa 2 mm:n endobronkiaalista biopsiaa.
|
|
kortikosteroidiresistentti biomarkkeri
Potilaat, joiden FeNO on havaittu klinikalla yli 45 ppb ja jotka eivät ole onnistuneet suppressoimaan FeNO:aan FeNO-suppressiotestien aikana.
Näiden potilaiden katsotaan noudattavan inhaloitavia kortikosteroideja.
Ne, joilla seulonnassa myös veren eosinofiilit ovat >0,3x109/l n=40
|
Joustava bronkoskoopia suoritetaan tietoisessa sedaatiossa (esilääkityksenä käyttäen mietoa rauhoittavaa ainetta, kuten 1-2,5 mg IV midatsolaamia), minkä jälkeen käytetään paikallispuudutusta (lidokaiinisumutetta) kurkussa, äänihuuletissa ja henkitorvessa hengitysteiden tutkimiseksi.
Menettely mahdollistaa näytteenoton hengitysteiden kudoksesta laboratorioanalyysiä varten.
Hengitysteiden epiteelipinnan pienelle alueelle harjataan kolme kertaa bronkoskoopin erikoiskanavan kautta käyttämällä steriiliä sytologiaharjaa ja enintään kahdeksaa 2 mm:n endobronkiaalista biopsiaa.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Hengitysteiden biopsiakudoksen geeniekspressioanalyysin avulla tunnistetut molekyylireitit, jotka liittyvät vaikean astman erilaisiin kliinisiin fenotyyppeihin.
Aikaikkuna: 4 viikkoa
|
4 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Hengitysteiden sellulaarisuus ja rakenne suhteessa vaikean astman kliiniseen fenotyyppiin
Aikaikkuna: 4 viikkoa
|
4 viikkoa
|
|
Hengitysteiden proteiiniekspressio suhteessa vaikean astman kliiniseen fenotyyppiin
Aikaikkuna: 4 viikkoa
|
4 viikkoa
|
|
Perifeerisen veren geeniekspressio suhteessa vaikean astman kliiniseen fenotyyppiin
Aikaikkuna: 4 viikkoa
|
4 viikkoa
|
|
Hengitysteiden mikrobiomi suhteessa molekyylireitteihin ja vaikean astman kliiniseen fenotyyppiin
Aikaikkuna: 4 viikkoa
|
4 viikkoa
|
|
Geeniekspression ja patofysiologian välisten polkujen, biomarkkerien ja heterogeenisyyden erottaminen vaikeassa astmassa
Aikaikkuna: 4 viikkoa
|
4 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Peter Bradding, MBBS, University of Leicester
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Khalfaoui L, Symon FA, Couillard S, Hargadon B, Chaudhuri R, Bicknell S, Mansur AH, Shrimanker R, Hinks TSC, Pavord ID, Fowler SJ, Brown V, McGarvey LP, Heaney LG, Austin CD, Howarth PH, Arron JR, Choy DF, Bradding P. Airway remodelling rather than cellular infiltration characterizes both type2 cytokine biomarker-high and -low severe asthma. Allergy. 2022 Oct;77(10):2974-2986. doi: 10.1111/all.15376. Epub 2022 May 25.
- Couillard S, Shrimanker R, Chaudhuri R, Mansur AH, McGarvey LP, Heaney LG, Fowler SJ, Bradding P, Pavord ID, Hinks TSC. Fractional Exhaled Nitric Oxide Nonsuppression Identifies Corticosteroid-Resistant Type 2 Signaling in Severe Asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2021 Sep 15;204(6):731-734. doi: 10.1164/rccm.202104-1040LE. No abstract available.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Maanantai 26. syyskuuta 2016
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Torstai 31. lokakuuta 2024
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Torstai 31. lokakuuta 2024
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Torstai 25. elokuuta 2016
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Torstai 25. elokuuta 2016
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tiistai 30. elokuuta 2016
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Perjantai 5. tammikuuta 2024
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Torstai 4. tammikuuta 2024
Viimeksi vahvistettu
Maanantai 1. tammikuuta 2024
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 0568
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
PÄÄTTÄMÄTÖN
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .