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肾或颅颈纤维肌性发育不良患者的横断面研究 (ARCADIA)

2016年9月1日更新者：Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

肾和颈动脉发育不良的评估 IA

ARCADIA 是一个国家登记处，旨在记录肾和/或颈动脉纤维肌性发育不良 (FMD) 患者的表型和遗传特征。

FMD 是一组动脉疾病，最常累及肾动脉和颈动脉。 FMD 患者可能表现为肾血管性高血压和/或脑血管症状。血管造影分类包括多灶型和局灶型。 FMD 可能影响一个或多个血管床并发展为更严重的狭窄和肾或脑血管并发症。 FMD 可能是家族性的 (OMIM #135580)。

我们的主要目标是创建一个 FMD 登记处，该登记处将从 16 个参与中心诊断出患有该病症的所有同意的患者那里收集标准化信息。该注册表连同白细胞 DNA 的集合，将构成 FMD 进一步临床研究的资源。第一个应用是评估多部位 FMD 的频率，即肾动脉 FMD 患者的颈动脉 FMD 频率，反之亦然。第二个应用是病例对照研究，以确定 FMD 的易感基因。

如果患者符合以下条件，则患者符合登记条件： (a) 他们患有肾动脉或颈动脉 FMD，在 CT 血管造影、MR 血管造影或动脉内血管造影中出现多灶性或局灶性病变； (b) 他们对白细胞 DNA 分析以及生物临床和形态学信息的收集给予知情同意。表型评估将根据当前的建议和最佳临床实践进行。

鉴于该研究的多中心性质和每个中心的招募能力，预计 5 年内将招募 500 个 FMD 病例。这个数字将 1) 允许准确估计多站点 FMD 的频率：当样本量为 500 时，双边 95% 置信区间将从观察到的比例扩展 0.035，而预期比例为 0.20，基于之前的报告和我们未发表的数据。 2）除了HEGP已经收集到的400个肾脏FMD的集合外，为寻求易感基因的全基因组关联研究提供足够的力量

研究概览

地位

完全的

条件

纤维肌性发育不良

详细说明

背景
1. 定义
  FMD 是一组非动脉粥样硬化性、非炎症性动脉疾病，最常累及肾动脉、颈动脉（颈动脉和椎动脉）。组织学分类区分三种主要亚型，内膜、内侧和周围，它们可能与单个患者相关。血管造影分类包括多灶性类型，多处狭窄和与内侧 FMD 相关的“串珠”外观，以及与特定组织学病变（未分类的 FMD）没有明确相关的管状和局灶性类型。
  动脉瘤和夹层被认为是 FMD 的并发症，但经常发生在没有 FMD 的个体中。因此，没有口蹄疫直接证据的它们的存在不足以诊断该病症。
2. 简报
  有症状的肾动脉 FMD 的患病率约为 4/1000，而颈部 FMD 的患病率可能是其一半。
  肾血管性高血压是肾动脉FMD最常见的表现。在超过 80% 的病例中，血管造影观察到具有“串珠”外观的多灶性狭窄，主要发生在 30 至 50 岁的女性中；它们通常累及主要肾动脉的中段和远端三分之二，在某些情况下还累及肾动脉分支。自发性肾动脉夹层很少见，但经常与 FMD 并存。
  颈口 FMD 可并发夹层伴头痛、霍纳综合征或缺血性中风，或与颅内动脉瘤相关。由于颅内动脉瘤可能破裂并导致蛛网膜下腔出血，美国心脏协会建议对颈动脉口蹄疫患者进行颅内动脉磁共振血管造影（MRA）检查。
  在肾动脉血管造影术中检查了肠系膜和髂动脉，并使用超声检查系统地检查了颈动脉。在欧洲乔治蓬皮杜医院 (HEGP) 队列（未发表的结果）中，没有系统地检查颈动脉。在苏黎世大学医院的研究中，诊断为多部位 FMD 的患病率为 28.0%，在 HEGP 患者中为 16.4%。这可能是最低估计，因为大多数颈动脉 FMD 病变影响颈动脉的 C1-C2 段，该段难以使用超声检查检查。为了估计研究功效和所需的患者数量，多点 FMD 的患病率为 20-25%。
3. 诊断
  肾动脉 FMD 的存在可以通过以下非侵入性测试来记录，按准确性递增顺序排列：多普勒超声、钆增强 MRA 和计算机断层扫描血管造影 (CTA)。瓦斯宾德等人。 (2004) 前瞻性多中心比较研究发现，CTA 和 MRA 在检测 FMD 引起的肾动脉狭窄方面具有相当好的特异性（分别为 92 和 84%）。目前还没有已发表的非侵入性测试检测颈动脉 FMD 的比较研究，尽管多普勒超声可能会揭示提示性的不规则狭窄模式。 CTA 和 MRA 可能比超声检查更有效地检测颈动脉和椎动脉的中段和远端部分的病变，并且还可以记录或排除相关的颅内动脉瘤。
  诊断肾动脉 FMD 的普遍接受的金标准是动脉内血管造影数字减影。然而，这种侵入性测试应该保留给临床上有理由在同一手术中进行血运重建的患者。然而，在具有“串珠”外观的内侧 FMD 中，狭窄量化通常很困难，因为 FMD 患者经常存在多个网状缺陷，导致血管造影可能不明显的临床显着狭窄。
4. 管理
  对于没有高血压的肾动脉 FMD 的治疗价值尚未确定。与肾动脉 FMD 相关的高血压的管理包括血运重建和/或抗高血压药物治疗。目前的建议反映了关于动脉粥样硬化性肾血管性高血压的知识，尽管球囊血管成形术在 FMD 中的适应症比在动脉粥样硬化性肾血管疾病中更广泛，因为血管成形术的 BP 结果在 FMD 中比在动脉粥样硬化中更有利。对于血流动力学显着的肾动脉狭窄（即双侧狭窄或单侧狭窄导致管腔直径减少 60% 以上）和加速性高血压、难治性高血压、恶性高血压、不明原因的单侧小肾高血压和高血压患者，建议进行血运重建对药物不耐受。它也适用于新发高血压和 FMD 导致的血流动力学显着肾动脉狭窄的年轻患者：在这些情况下，目标是治愈高血压。标准的血运重建程序是球囊血管成形术，必要时放置紧急支架。手术重建适用于扩展到节段动脉的复杂 FMD 患者和大动脉瘤患者。抗高血压药物治疗适用于长期高血压患者或血运重建后持续性高血压患者。
  症状性颈动脉或椎动脉 FMD 患者的管理数据很少。颈动脉或椎动脉夹层通常采用抗凝治疗。在非常罕见的扩张性或有症状的假性动脉瘤患者中，可以考虑经皮血管成形术或手术修复。
5. 口蹄疫进展
  肾动脉 FMD 可能会发展为更严重的狭窄和肾萎缩，和/或发展为影响肾脉管系统内外更多动脉的狭窄。从现有研究中评估的进展风险可能被高估了，因为进展记录是从血管造影术中获得的，血管造影术是一种在临床和生物学结果良好的患者中不常规进行的手术。然而，该疾病是进行性的，Slovut 和 Olin 的综述（2004 年）指出，FMD 患者应每年进行一次多普勒超声检查，以检测疾病进展、再狭窄或肾脏体积减少。
  关于症状性颈动脉或椎动脉 FMD 患者预后的数据很少。动脉疾病随时间进展的风险尚不清楚。在评估该问题的少数研究中，缺血性中风的风险范围为每年 0% 至约 3%。
6. 最佳临床实践
  已发布的建议包括：
  - 筛查继发性高血压的任何原因 - 包括肾动脉 FMD - 在青少年、3 级、恶性或顽固性高血压的情况下
  - 无论高血压的严重程度如何，在有临床线索的情况下筛查肾动脉狭窄，例如存在脐旁杂音或不对称肾脏
  - 在肾动脉口蹄疫病例中筛查颈部和颅内口蹄疫
  - 在血流动力学狭窄的情况下进行肾脏血运重建，患者年龄在 30 岁或以下，与高血压相关，或与加速、恶性或顽固性高血压相关，或与小肾或治疗不耐受相关
  - 在记录的肾动脉 FMD 的情况下，每年使用超声检查提供血压 (BP)、肾功能和肾高度的随访，或者在血运重建后高血压持续存在或复发的情况下，或者在血压控制不佳的情况下.
  肾动脉FMD进展时，可根据上述血运重建指征考虑进一步肾脏影像学检查和肾血运重建。研究人员还认为，记录在案的肾动脉 FMD 进展是筛查颈动脉新病变或先前存在病变进展的指征。
7. 遗传因素
  在 10% 的病例中，FMD 似乎是一种家族性疾病 (OMIM #135580)。肾口蹄疫在同胞对或同卵双胞胎中的发生首先提示其可能具有遗传性。我们对 104 名肾 FMD 患者的回顾性分析显示，家族性病例的患病率为 11%，即 11% 的病例至少有一个兄弟姐妹有肾动脉 FMD 的血管造影证据。使用高分辨率回声跟踪，还发现指示病例的一级亲属的颈动脉回声跟踪评分升高。 FMD 诊断较早，双侧肾动脉病变更常见，与明显散发的病例相比，FMD 病变更常见于家族性肾外动脉。因此，潜在遗传疾病的存在可能与 FMD 的疾病进展有关。
  研究人员已经收集了大约 400 名肾动脉 FMD 患者的淋巴细胞 DNA 并评估了基线特征，包括肾动脉形态，这些患者对肾动脉 FMD 的家族研究给予了知情书面同意（赞助商 INSERM，RBM#00-028，CPP Paris -科钦）。来自先前研究中包括的患者的数据将用于扩展的病例对照研究。
8. 扩展全基因组研究的理由
如上所述，对于口蹄疫易感基因的存在存在若干争论。尽管有这些证据，但迄今为止只进行了有限的和阴性的候选基因研究，这可能是因为该疾病的低频率、其表型异质性以及缺乏大量的国家或国际受影响受试者。与此同时，人类基因组计划获得的关于人类基因结构和变异的知识以及通过高通量技术快速对数百或数千个单核苷酸多态性 (SNP) 进行基因分型的可能性促进了大型病例对照研究。病例对照研究确实是研究遗传 SNP 在复杂性状中的影响的有力方法。它可以应用于候选基因或通过微阵列技术。使用这种技术，它可以沿着人类基因组测试三到五个数十万个 SNP（300 到 500K）（全基因组关联 (GWA) 研究）。与候选基因相比，GW-SNPs 分型具有发现新通路的优势。尽管这种策略通常需要大量案例和复杂特征的控制，但它也成功地用于调查少数特征明确的受试者的实验环境中的某些分类特征。据我们所知，从未对 FMD 进行过 GWA 研究。 HEGP 收集的 400 头口蹄疫以及全国前瞻性研究现在使这一目标成为现实。
ARCADIA 注册中心的目标
1. 通过国家登记处收集 FMD 患者的标准化临床、放射学和生物学数据。
  临床、放射学和生物学标准化记录的前瞻性收集应在短时间内形成表型良好的 FMD 病例的独特来源，这有助于在国家层面标准化诊断和治疗程序。这个独特的数据库和中心之间的合作将极大地促进基础、临床和治疗研究，并将有助于确定新的病理生理机制。
  这些有症状患者的集合将从专门用于高血压护理（肾血管病变）或脑血管疾病护理（宫颈病变）的中心建立。预计将在三年内招募 400 名出现肾血管病变的患者和 100 名出现颈椎口蹄疫的患者。
2. 估计多部位疾病的患病率，即肾动脉 FMD 患者中颈动脉 FMD 的患病率，反之亦然。
  如上所述，目前推荐对肾型 FMD 患者进行颈颅型 FMD 筛查。虽然没有类似的建议对颈部 FMD 患者进行肾动脉 FMD 筛查，但至少在高血压患者中需要进行此类筛查，即有肾血管疾病线索。它在没有明确高血压的情况下也很有用，因为肾动脉 FMD 病变的存在也有助于确认宫颈病变的 FMD 性质。因此，研究人员认为，对可能或疑似颈部 FMD 患者的肾动脉进行非侵入性检查合理地属于最佳临床实践。
3. 确定肾动脉 FMD 的易感基因和可能在疾病进展中发挥作用的多态性，并评估潜在的表型-基因型相关性。
4. 组织一个临床、放射学和生物学数据库和一个生物库，这将构成启动进一步临床研究的独特资源。

我们的目标是共享一个共同的匿名标准化数据库，其中的项目已被参与中心接受，该数据库将作为一个独特的国家 FMD 数据库，供所有高血压参考中心（ESH 高血压参考中心）和参与该项目的血管神经学家使用学习。该数据库的创建和发展将成为未来国家研究的独特工具，并将激发欧洲层面的类似举措。

研究类型

观察性的

注册 (实际的)

499

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

比利时
- Brussels-Capital Region
  - Brussels、Brussels-Capital Region、比利时、1200
    - Cliniques universitaires Saint-Luc
法国
- Alsace-Champagne-Ardenne-Lorraine
  - Vandœuvre-les-Nancy、Alsace-Champagne-Ardenne-Lorraine、法国、54500
    - CHU de Nancy institut Louis-Mathieu
- Aquitaine-Limousin-Poitou-Charentes
  - Bordeaux、Aquitaine-Limousin-Poitou-Charentes、法国、33000
    - CHU de Bordeaux Hôpital Saint-André
- Auvergne-Rhone-Alpes
  - Clermont-Ferrand、Auvergne-Rhone-Alpes、法国、63000
    - CHU de Clermont-Ferrand hopital Gabriel-Montpied
  - La Tronche、Auvergne-Rhone-Alpes、法国、38700
    - CHU de Grenoble hopital Albert-Michallon
- Hauts-de-France
  - Lille、Hauts-de-France、法国、59000
    - CHRU de Lille Hôpital Cardiologique
  - Lille、Hauts-de-France、法国、59000
    - CHRU de Lille hopital Roger-Salengro
- Languedoc-Roussillon-Midi-Pyrenees
  - Toulouse、Languedoc-Roussillon-Midi-Pyrenees、法国、31000
    - CHU de Toulouse Hôpital Rangueil
- Normandie
  - Caen、Normandie、法国、14000
    - CHU de Caen Hopital Cote de Nacre
- Provence-Alpes-Cote d'Azur
  - Marseille、Provence-Alpes-Cote d'Azur、法国、13385
    - AP-HM Hôpital de la Timone
- Île-de-France
  - Le Chesnay、Île-de-France、法国、78157
    - Centre Hospitalier de Versailles Hôpital Andre Mignot
  - Paris、Île-de-France、法国、75010
    - Ap-Hp Hopital Lariboisiere
  - Paris、Île-de-France、法国、75013
    - AP-HP Hopital Pitie-Salpetriere
  - Paris、Île-de-France、法国、75014
    - Centre Hospitalier Sainte-Anne
  - Paris、Île-de-France、法国、75018
    - AP-HP hopital Bichat-Claude-Bernard
  - Paris、Île-de-France、法国、75018
    - Groupe Hospitalier Paris Saint-Joseph
  - Paris、Île-de-France、法国、75020
    - AP-HP Hopital Tenon

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

取样方法

非概率样本

研究人群

患有肾脏或颅颈纤维肌性发育不良的患者

描述

纳入标准：

入组前 4 年内被诊断患有肾脏或颅颈纤维肌性发育不良的患者
谁理解并签署知情同意书
隶属于法国健康保险体系
纤维肌性发育不良通过不到 4 年的成像（血管造影术、CT 血管造影术、MR 血管造影术）记录，并由放射科医师调查员验证

排除标准：

以肾脏或颅颈动脉粥样硬化或炎症性血管疾病为主要病理特征的患者
患有肾动脉或颅颈动脉夹层或动脉瘤且没有任何其他纤维肌性发育不良证据的患者
患者未满 18 岁或正在接受辅导
已知怀孕

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

观测模型：队列
时间观点：预期

团体/队列数

队列和干预

团体/队列
病人有记录的纤维肌性发育不良的患者（见纳入标准）。非常规护理附加行为：采血尿液取样肾回波图

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量	措施说明	大体时间
影像学证实的多部位纤维肌性发育不良的患病率大体时间：包容	在症状部位外发现的 FMD 病变	包容

次要结果测量

结果测量	措施说明	大体时间
与多部位纤维肌性发育不良相关的临床特征大体时间：包容		包容
单核苷酸多态性大体时间：包容	由全基因组关联评估	包容

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

合作者

Fondation de Recherche sur l'Hypertension Artérielle

调查人员

首席研究员：Pierre-François Plouin, MD、Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2009年11月1日

初级完成 (实际的)

2014年12月1日

研究完成 (实际的)

2014年12月1日

研究注册日期

首次提交

2016年8月25日

首先提交符合 QC 标准的

2016年8月25日

首次发布 (估计)

2016年8月30日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2016年9月2日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2016年9月1日

最后验证

2016年5月1日