Tvärsnittsstudie av patienter med njur- eller kraniocervikal fibromuskulär dysplasi (ARCADIA)

1. Bakgrund

   1. Definition

      FMD är en grupp av icke-aterosklerotiska, icke-inflammatoriska artärsjukdomar som oftast involverar njur-, livmoderhalsartärerna (carotis och vertebrala). Histologisk klassificering särskiljer tre huvudsubtyper, intimal, medial och perimedial, som kan vara associerade hos en enda patient. Angiografisk klassificering inkluderar den multifokala typen, med flera stenoser och "pärlor"-utseendet som är relaterat till mediala mul- och klövsjuka, och tubulära och fokala typer, som inte är tydligt relaterade till specifika histologiska lesioner (oklassificerad MKS).

      Aneurysm och dissektioner anses vara komplikationer av mul- och klövsjuka men uppstår ofta hos individer utan mul- och klövsjuka. Därför räcker inte deras närvaro utan direkta bevis på mul- och klövsjuka för att diagnostisera tillståndet.

   2. Presentationer

      Prevalensen av symtomatisk mul- och klöv i njurartären är cirka 4/1000 och förekomsten av mul- och klövsjuka i livmoderhalsen är troligen hälften så stor.

      Renovaskulär hypertoni är den vanligaste manifestationen av mul- och klövsjuka i njurartären. Multifokala stenoser med utseendet "pärlor" observeras vid angiografi i mer än 80 % av fallen, mestadels hos kvinnor mellan 30 och 50 år; de involverar i allmänhet de mellersta och distala två tredjedelarna av huvudnjurartären och i vissa fall även njurartärgrenar. Spontana njurartärdissektioner är sällsynta men förekommer ofta samtidigt med mul- och klövsjuka.

      Cervikal MKS kan kompliceras av dissektion med huvudvärk, Horners syndrom eller ischemisk stroke, eller associeras med intrakraniella aneurysm. Eftersom intrakraniella aneurysm kan brista och leda till subaraknoidal blödning, rekommenderar American Heart Association att man utför magnetisk resonansangiografi (MRA) av intrakraniella artärer hos patienter med cervikal artär FMD.

      Mesenteriska och iliaca artärer undersöktes under njurartärangiografi och cervikala artärer undersöktes systematiskt med hjälp av ultraljud. I kohorten European Georges-Pompidou Hospital (HEGP) (opublicerade resultat) undersöktes inte cervikala artärer systematiskt. Prevalensen av diagnostiserad multi-site MKS var 28,0 % i Zürichs universitetssjukhusstudie och 16,4 % hos HEGP-patienter. Detta är förmodligen en bottenuppskattning eftersom de flesta cervikala artärerna FMD-lesioner påverkar C1-C2-segmentet av halspulsåderna, ett segment som är svårt att undersöka med hjälp av ultraljud. För att uppskatta studiestyrkan och antalet patienter som behövs, anses prevalensen av multi-site FMD till 20-25%.

   3. Diagnos

      Förekomsten av mul- och klövsjuka i njurartären kan dokumenteras genom följande icke-invasiva tester, i ökande noggrannhetsordning: Doppler-ultraljud, gadoliniumförstärkt MRA och datortomografisk angiografi (CTA). Vasbinder et al. (2004) prospektiv multicenter jämförande studie fann att CTA och MRA hade någorlunda goda specificiteter för att upptäcka njurartärstenos på grund av FMD (92 respektive 84 %). Det finns ingen publicerad jämförande studie av icke-invasiva tester för att upptäcka cervikal artär FMD, även om dopplerultraljud kan avslöja oregelbundna stenosmönster som tyder på. CTA och MRA är förmodligen mer effektiva än ultraljud för att upptäcka lesioner i de mellersta och distala delarna av halspulsådern och kotartärerna och kan också dokumentera eller utesluta associerade intrakraniella aneurysmer.

      Den allmänt accepterade guldstandarden för diagnos av mul- och klövsjuka i njurartär är intraarteriellt angiogram med digital subtraktion. Detta invasiva test bör dock reserveras för patienter där det är kliniskt motiverat att fortsätta med revaskularisering i samma procedur. Stenoskvantifiering är dock ofta svår vid mediala MKS med "sträng-av-pärlor"-utseendet eftersom flera vävliknande defekter ofta förekommer hos patienter med MKS, vilket bidrar till kliniskt signifikanta stenoser som kanske inte är uppenbara vid angiografi.

   4. Förvaltning

      Värdet av behandlingen har inte fastställts för mul- och klövsjuka i njurartären utan hypertoni. Hanteringen av hypertoni associerad med njurartär FMD involverar revaskularisering och/eller antihypertensiv medicin. Nuvarande rekommendationer återspeglar den kunskap som förvärvats om aterosklerotisk renovaskulär hypertoni, även om indikationerna för ballongangioplastik är bredare vid MKS än vid aterosklerotisk renovaskulär sjukdom eftersom blodtrycksutfallet av angioplastik är gynnsammare vid MKS än vid ateroskleros. Revaskularisering rekommenderas för patienter med hemodynamiskt signifikant njurartärstenos - d.v.s. med bilaterala stenoser eller en unilateral stenos som orsakar mer än 60 % minskning av luminal diameter - och accelererad hypertoni, resistent hypertoni, malign hypertoni, hypertoni med en oförklarlig unilateral liten njure och hypertoni med intolerans mot medicin. Det är också användbart för unga patienter med nyligen debuterad hypertoni och hemodynamiskt signifikant njurartärstenos på grund av MKS: i dessa fall är målet att bota hypertoni. Det vanliga revaskulariseringsförfarandet är ballongangioplastik med räddningsstentplacering vid behov. Kirurgisk rekonstruktion är indicerat för patienter med komplex mul- och klövsjuka som sträcker sig till segmentartärer och de med makroaneurysm. Antihypertensiv läkemedelsbehandling är indicerad för patienter med långvarig hypertoni eller hos patienter med ihållande hypertoni efter revaskularisering.

      Data om behandling av patienter med symtomatisk halspulsåder eller ryggradsartär FMD är få. Carotis- eller vertebrala artärdissektioner behandlas vanligtvis med antikoagulering. Hos mycket sällsynta patienter med expanderande eller symtomatisk pseudo-aneurysm kan perkutan angioplastik eller kirurgisk reparation övervägas.

   5. Progression i mul- och klövsjuka

      Njurartär FMD kan utvecklas till allvarligare stenos och till njuratrofi och/eller till stenoser som påverkar fler artärer inom eller utanför njurkärlen. Risken för progression som bedömts från tillgängliga studier var troligen överskattad eftersom dokumentation av progression erhölls från angiografi, en procedur som inte rutinmässigt utförs hos patienter med gynnsamma kliniska och biologiska resultat. Sjukdomen är dock progressiv, och en Slovut och Olin-översikt (2004) angav att patienter med mul- och klövsjuka bör genomgå årlig duplex ultraljud för att upptäcka progression av sjukdom, restenos eller förlust av njurvolym.

      Det finns mycket få data om prognos för patienter med symtomatisk hals- eller kotartär FMD. Risken för artärsjukdomsprogression över tid är okänd. Risken för ischemisk stroke varierade från 0 till cirka 3 % per år i de få studier som utvärderade problemet.

   6. Bästa klinisk praxis

      Publicerade rekommendationer inkluderar:

      • Screening för alla orsaker till sekundär hypertoni - inklusive njurartär FMD - vid juvenil, grad 3, malign eller resistent hypertoni
      • Oberoende av svårighetsgraden av hypertoni, screening för njurartärstenos i fall med en klinisk ledtråd för tillståndet, såsom närvaron av paraombilical bruit eller asymmetriska njurar
      • Screening för cervikal och intrakraniell mul- och klövsjuka vid mul- och klövsjuka i njurartären
      • Renal revaskularisering vid hemodynamisk stenos associerad med hypertoni hos en patient som är 30 år eller yngre, eller associerad med accelererad, malign eller resistent hypertoni, eller associerad med en liten njur- eller behandlingsintolerans
      • Vid dokumenterad mul- och klöv i njurartären, uppföljning av blodtryck (BP), njurfunktion och njurhöjd med ultraljud på årsbasis eller vid ihållande hypertoni eller återfall efter revaskularisering, eller vid dålig kontroll av blodtrycket .

      Vid progression av njurartär FMD kan ytterligare njuravbildningstester och njurrevaskularisering övervägas i enlighet med ovanstående indikationer för revaskularisering. Utredarna anser också att dokumenterad progression av mul- och klövsjuka i njurartären är en indikation på att screena för nya lesioner eller progression av redan existerande lesioner i cervikala artärer.

   7. Genetiska faktorer

      MKS verkar vara en familjär sjukdom i 10 % av fallen (OMIM #135580). Förekomsten av renal mul- och klövsjuka hos syskonpar eller enäggstvillingar antydde först dess möjliga ärftlighet. Vår retrospektiva analys av 104 patienter med njur-FMD visade en prevalens på 11% för familjefall, det vill säga 11% av fallen hade minst ett syskon med angiografiskt tecken på njurartär FMD. Genom att använda högupplöst ekospårning hittas också förhöjda ekospårningspoäng av halspulsådern i första gradens släktingar till indexfall. FMD diagnostiseras tidigare, njurartärskador är oftare bilaterala och mul- och klövsjuka lesioner förekommer oftare i extrarenala artärer i familjära fall än i till synes sporadiska fall. Förekomsten av en underliggande genetisk sjukdom kan därför associeras med sjukdomsprogression vid MKS.

      Utredarna har redan samlat in lymfocyt-DNA och bedömt baslinjekarakteristika, inklusive njurartärmorfologi, hos cirka 400 patienter med njurartär FMD som gav informerat skriftligt samtycke till en familjär studie av njurartär FMD (Sponsor INSERM, RBM#00-028, CPP Paris -Cochin). Data från patienter som ingår i denna tidigare studie kommer att användas för en utökad fall-kontrollstudie.

   8. Motivering för en utökad genomomfattande studie

   Som nämnts ovan finns flera argument för närvaron av känslighetsgener för mul- och klövsjuka. Trots dessa bevis har endast begränsade och negativa kandidatgenstudier genomförts hittills, troligen på grund av sjukdomens låga frekvens, dess fenotypiska heterogenitet och frånvaron av stor nationell eller internationell samling av drabbade försökspersoner. Under tiden underlättar den kunskap som förvärvats om strukturen och variationerna av de mänskliga generna av Human Genome Project och möjligheten att snabbt genotypa hundratals eller tusentals singelnukleotidpolymorfismer (SNP) genom högkapacitetsteknologier stora fallkontrollstudier. Fallkontrollstudier är verkligen kraftfulla metoder för att undersöka implikationen av genetiska SNP i komplexa egenskaper. Det kan appliceras antingen på kandidatgener eller genom mikroarrayteknologin. Med denna teknik kan den testa tre till fem hundratusentals SNP (300 till 500K) längs det mänskliga genomet (genom-wide association (GWA) studier). Jämfört med kandidatgener erbjuder GW-SNP-typning fördelen att nya vägar kan avslöjas. Medan denna strategi vanligtvis kräver ett stort antal fall och kontroller i komplexa egenskaper, har den också använts med framgång för vissa kategoriska egenskaper i experimentella miljöer som undersöker ett litet antal väl karakteriserade ämnen. Såvitt vi vet har GWA-studier aldrig utförts för mul- och klövsjuka. Insamlingen av 400 mul- och klövsjuka vid HEGP tillsammans med den nationella prospektiva studien gör nu detta mål realistiskt.

2. Mål för ARCADIA-registret

   1. Att samla in standardiserade kliniska, radiologiska och biologiska data hos patienter med MKS genom ett nationellt register.

      Den framtida insamlingen av kliniska, radiologiska och biologiska standardiserade journaler bör på kort tid leda till en unik källa till välfenotypade MKS-fall som skulle kunna bidra till att standardisera diagnostiska och terapeutiska procedurer på nationell nivå. Denna unika databas och samarbete mellan centra kommer i hög grad att stimulera grundläggande, klinisk och terapeutisk forskning och kommer att hjälpa till att identifiera nya patofysiologiska mekanismer.

      Denna samling av symtomatiska patienter kommer att etableras från centra dedikerade till hypertonivård (renovaskulära lesioner) eller till vård av cerebrovaskulära sjukdomar (cervikala lesioner). Det förväntas rekrytera 400 patienter med renovaskulära lesioner och 100 patienter med mul- och klövsjuka i livmoderhalsen under tre år.

   2. För att uppskatta förekomsten av sjukdomar på flera platser, dvs förekomsten av mul- och halspulsådern hos patienter med mul- och klövsjuka i njurartären och vice versa.

      Som nämnts ovan rekommenderas för närvarande screening för cervikokraniell mul- och klövsjuka hos patienter med njur-MK. Även om det inte finns någon liknande rekommendation att screena för njurartär FMD hos patienter med cervikal FMD, krävs en sådan screening åtminstone hos patienter med högt blodtryck, det vill säga med en ledtråd för renovaskulär sjukdom. Det är också användbart i fall utan tydlig hypertoni eftersom närvaron av njurartär-FMD-skador också skulle bidra till att bekräfta MKS-karaktären hos cervikala lesioner. Utredarna anser därför att en icke-invasiv undersökning av njurartärer hos patienter med trolig eller misstänkt cervikal MKS rimligen faller inom bästa kliniska praxis.

   3. Att identifiera känslighetsgener för mul- och klövsjuka i njurartären och polymorfismer som kan spela en roll i sjukdomsprogression och att bedöma potentiella fenotyp-genotypkorrelationer.
   4. Att organisera en klinisk, radiologisk och biologisk databas och en biobank som kommer att utgöra en unik resurs för att initiera ytterligare klinisk forskning.

Vårt mål är att dela en gemensam anonym standardiserad databas, vars föremål har godkänts av de deltagande centren, som kommer att fungera som en unik nationell MKS-databas tillgänglig för alla Hypertension Reference Centers (ESH Hypertension Reference Centres) och vaskulära neurologer som är involverade i studie. Skapandet och utvecklingen av denna databas kommer att vara ett unikt verktyg för framtida nationella studier och kommer att stimulera liknande initiativ på europeisk nivå.