Поперечное исследование пациентов с почечной или краниоцервикальной фибромускулярной дисплазией (ARCADIA)

1. Задний план

   1. Определение

      Ящур представляет собой группу неатеросклеротических, невоспалительных заболеваний артерий, которые чаще всего поражают почечные, шейные (сонные и позвоночные) артерии. Гистологическая классификация различает три основных подтипа: интимальный, медиальный и перимедиальный, которые могут быть связаны у одного пациента. Ангиографическая классификация включает многоочаговый тип с множественными стенозами и появлением «нити бус», связанный с медиальным ящуром, а также тубулярный и очаговый типы, которые не имеют четкой связи со специфическими гистологическими поражениями (неклассифицированный ящур).

      Аневризмы и расслоения считаются осложнениями ящура, но часто возникают у лиц без ящура. Следовательно, их наличие без прямых признаков ящура недостаточно для диагностики заболевания.

   2. Презентации

      Распространенность симптоматического ящура почечной артерии составляет около 4/1000, а распространенность шейного ящура, вероятно, вдвое меньше.

      Реноваскулярная гипертензия является наиболее частым проявлением ящура почечной артерии. Мультифокальные стенозы в виде «нити бус» наблюдают при ангиографии более чем в 80% случаев, преимущественно у женщин в возрасте от 30 до 50 лет; они обычно вовлекают средние и дистальные две трети главной почечной артерии, а в некоторых случаях также и ветви почечной артерии. Спонтанные расслоения почечных артерий встречаются редко, но часто сопутствуют ящуру.

      Цервикальный ящур может осложняться диссекцией с головной болью, синдромом Горнера или ишемическим инсультом, либо сочетаться с внутричерепными аневризмами. Поскольку внутричерепные аневризмы могут разрываться и приводить к субарахноидальному кровоизлиянию, Американская ассоциация кардиологов рекомендует проводить магнитно-резонансную ангиографию (МРА) внутричерепных артерий у пациентов с ящуром шейных артерий.

      Брыжеечные и подвздошные артерии исследовали во время ангиографии почечных артерий, а шейные артерии систематически исследовали с помощью ультразвукового исследования. В когорте Европейской больницы Жоржа-Помпиду (HEGP) (неопубликованные результаты) шейные артерии систематически не исследовались. Распространенность диагностированного многоочагового ящура составила 28,0% в исследовании Университетской больницы Цюриха и 16,4% у пациентов с HEGP. Это, вероятно, нижняя оценка, потому что большинство поражений шейных артерий ящуром поражают сегмент C1-C2 сонных артерий, сегмент, который трудно исследовать с помощью УЗИ. Чтобы оценить мощность исследования и необходимое количество пациентов, распространенность многоочагового ящура считается равной 20-25%.

   3. Диагноз

      Наличие ящура почечной артерии может быть подтверждено следующими неинвазивными тестами в порядке возрастания точности: ультразвуковая допплерография, МРА с контрастированием гадолинием и компьютерная томографическая ангиография (КТА). Васбиндер и др. (2004) проспективное многоцентровое сравнительное исследование показало, что КТА и МРА обладают достаточно хорошей специфичностью для выявления стеноза почечной артерии вследствие ящура (92 и 84% соответственно). Нет опубликованных сравнительных исследований неинвазивных тестов для выявления ящура шейных артерий, хотя ультразвуковая допплерография может выявить неправильные формы стеноза, которые наводят на размышления. КТА и МРА, вероятно, более эффективны, чем УЗИ, для выявления поражений средних и дистальных отделов сонных и позвоночных артерий, а также могут документировать или исключать ассоциированные внутричерепные аневризмы.

      Общепринятым золотым стандартом диагностики ящура почечной артерии является внутриартериальная ангиограмма с цифровым вычитанием. Тем не менее, этот инвазивный тест должен быть зарезервирован для пациентов, у которых клинически оправдано проведение реваскуляризации в той же процедуре. Однако количественная оценка стеноза часто затруднена при медиальном ящуре с появлением «нити бус», потому что у пациентов с ящуром часто присутствуют множественные паутинообразные дефекты, способствующие клинически значимым стенозам, которые могут быть незаметны при ангиографии.

   4. Управление

      Значение лечения ящура почечной артерии без артериальной гипертензии не установлено. Лечение гипертензии, связанной с ящуром почечной артерии, включает реваскуляризацию и/или антигипертензивные препараты. Текущие рекомендации отражают знания, полученные в отношении атеросклеротической реноваскулярной гипертензии, хотя показания к баллонной ангиопластике шире при ящуре, чем при атеросклеротическом реноваскулярном заболевании, поскольку исход ангиопластики при АД более благоприятен при ящуре, чем при атеросклерозе. Реваскуляризация рекомендуется пациентам с гемодинамически значимым стенозом почечной артерии, то есть с двусторонним стенозом или односторонним стенозом, вызывающим уменьшение диаметра просвета более чем на 60%, а также ускоренной гипертонией, резистентной гипертензией, злокачественной гипертензией, гипертензией с необъяснимой односторонней маленькой почкой и гипертензией. при непереносимости лекарства. Он также полезен у молодых пациентов с недавно развившейся артериальной гипертензией и гемодинамически значимым стенозом почечной артерии вследствие ящура: в этих случаях целью является излечение артериальной гипертензии. Стандартной процедурой реваскуляризации является баллонная ангиопластика с установкой бейлаутного стента при необходимости. Хирургическая реконструкция показана пациентам со сложным ящуром, распространяющимся на сегментарные артерии, и пациентам с макроаневризмами. Лечение антигипертензивными препаратами показано пациентам с длительно существующей артериальной гипертензией или пациентам с персистирующей артериальной гипертензией после реваскуляризации.

      Данных о ведении пациентов с симптоматическим ящуром сонных или позвоночных артерий недостаточно. Расслоения сонных или позвоночных артерий обычно лечат антикоагулянтами. В очень редких случаях у пациентов с расширяющейся или симптоматической псевдоаневризмой можно рассмотреть чрескожную ангиопластику или хирургическое вмешательство.

   5. Прогрессирование ящура

      Ящур почечных артерий может прогрессировать до более тяжелого стеноза и атрофии почек и/или до стенозов, поражающих больше артерий внутри или вне почечной сосудистой сети. Риск прогрессирования, оцененный в доступных исследованиях, вероятно, был завышен, поскольку документация прогрессирования была получена с помощью ангиографии, процедуры, которая обычно не проводится у пациентов с благоприятными клиническими и биологическими исходами. Однако заболевание прогрессирует, и в обзоре Slovut and Olin (2004) указано, что пациентам с ящуром следует ежегодно проходить дуплексное ультразвуковое исследование для выявления прогрессирования заболевания, рестеноза или потери объема почки.

      Данных о прогнозе у пациентов с симптоматическим ящуром сонных или позвоночных артерий очень мало. Риск прогрессирования заболевания артерий с течением времени неизвестен. Риск ишемического инсульта колебался от 0 до примерно 3% в год в нескольких исследованиях, в которых оценивалась эта проблема.

   6. Лучшая клиническая практика

      Опубликованные рекомендации включают:

      • Скрининг любой причины вторичной гипертензии, включая ящур почечной артерии, в случае ювенильной, 3-й степени, злокачественной или резистентной гипертензии
      • Независимо от тяжести гипертензии, скрининг стеноза почечной артерии в случаях с клиническими признаками состояния, такими как наличие параомбиликального шума или асимметричных почек
      • Скрининг шейного и внутричерепного ящура при ящуре почечной артерии
      • Реваскуляризация почки при гемодинамическом стенозе, связанном с артериальной гипертензией у пациента в возрасте 30 лет и младше, или связанном с ускоренной, злокачественной или резистентной артериальной гипертензией, или связанной с маленькой почкой или непереносимостью лечения
      • В случае документированного ящура почечной артерии, контроль артериального давления (АД), функции почек и высоты почки с помощью УЗИ ежегодно или в случае сохранения или рецидива гипертензии после реваскуляризации, или в случае плохого контроля АД .

      В случае прогрессирования ящура почечной артерии могут быть рассмотрены дальнейшие визуализирующие исследования почек и реваскуляризация почек в соответствии с вышеуказанными показаниями к реваскуляризации. Исследователи также считают, что задокументированное прогрессирование ящура почечных артерий является показанием для скрининга новых поражений или прогрессирования ранее существовавших поражений шейных артерий.

   7. Генетические факторы

      В 10% случаев ящур является семейным заболеванием (OMIM №135580). Возникновение почечного ящура у пар сибсов или однояйцевых близнецов впервые предполагало его возможную наследственность. Наш ретроспективный анализ 104 пациентов с ящуром почек показал распространенность 11% семейных случаев, т.е. 11% случаев имели по крайней мере одного брата или сестру с ангиографическими признаками ящура почечной артерии. При использовании эхо-трекинга с высоким разрешением также обнаруживаются повышенные баллы эхо-трекинга сонной артерии у родственников первой степени родства с индексными случаями. Ящур диагностируется раньше, поражение почечных артерий чаще двустороннее, а поражения внепочечных артерий чаще обнаруживаются в семейных, чем в явно спорадических случаях. Таким образом, наличие основного генетического заболевания может быть связано с прогрессированием заболевания при ящуре.

      Исследователи уже собрали ДНК лимфоцитов и оценили исходные характеристики, включая морфологию почечных артерий, примерно у 400 пациентов с ящуром почечных артерий, которые дали информированное письменное согласие на семейное исследование ящура почечных артерий (спонсор INSERM, RBM # 00-028, CPP Paris). - Кочин). Данные пациентов, включенных в это предыдущее исследование, будут использованы для расширенного исследования случай-контроль.

   8. Обоснование расширенного полногеномного исследования

   Как указано выше, существует несколько аргументов в пользу наличия генов предрасположенности к ящуру. Несмотря на эти данные, до сих пор были проведены лишь ограниченные и отрицательные исследования генов-кандидатов, вероятно, из-за низкой частоты заболевания, его фенотипической гетерогенности и отсутствия большой национальной или международной коллекции пораженных субъектов. Между тем, знания о структуре и вариациях генов человека, полученные в рамках проекта «Геном человека», и возможность быстрого генотипирования сотен или тысяч однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) с помощью высокопроизводительных технологий облегчают проведение крупных исследований методом «случай-контроль». Исследования «случай-контроль» действительно являются мощным методом изучения влияния генетических SNP на сложные признаки. Его можно применять либо к генам-кандидатам, либо с помощью технологии микрочипов. С помощью этого метода можно тестировать от трех до пяти сотен тысяч SNP (от 300 до 500 тыс.) в геноме человека (исследования полногеномных ассоциаций (GWA)). По сравнению с генами-кандидатами типирование GW-SNP предлагает то преимущество, что могут быть обнаружены новые пути. В то время как эта стратегия обычно требует большого количества случаев и контролей для сложных признаков, она также успешно использовалась для некоторых категориальных признаков в экспериментальных условиях, исследуя небольшое количество хорошо охарактеризованных субъектов. Насколько нам известно, исследования GWA никогда не проводились для ящура. Сбор 400 FMD в HEGP вместе с национальным проспективным исследованием теперь делает эту цель реалистичной.

2. Цели реестра ARCADIA

   1. Собрать стандартизированные клинические, радиологические и биологические данные о пациентах с ящуром через национальный регистр.

      Перспективный сбор клинических, радиологических и биологических стандартизированных записей должен за короткий период времени привести к уникальному источнику хорошо фенотипированных случаев ящура, который мог бы помочь стандартизировать диагностические и терапевтические процедуры на национальном уровне. Эта уникальная база данных и сотрудничество между центрами будут в значительной степени стимулировать фундаментальные, клинические и терапевтические исследования и помогут в выявлении новых патофизиологических механизмов.

      Эта группа пациентов с симптомами будет создана из центров, занимающихся лечением гипертензии (реноваскулярные поражения) или лечением цереброваскулярных заболеваний (поражения шейки матки). Ожидается, что в течение трех лет будет набрано 400 пациентов с реноваскулярными поражениями и 100 пациентов с цервикальным ящуром.

   2. Оценить распространенность множественной локализации заболевания, то есть распространенность ящура шейных артерий у пациентов с ящуром почечной артерии и наоборот.

      Как указывалось выше, в настоящее время рекомендуется скрининг на шейно-черепной ящур у пациентов с почечным ящуром. Хотя нет аналогичных рекомендаций по скринингу ящура почечной артерии у пациентов с шейным ящуром, такой скрининг необходим, по крайней мере, у пациентов с высоким кровяным давлением, то есть с признаками реноваскулярного заболевания. Это также полезно в случаях без выраженной артериальной гипертензии, поскольку наличие ящурных поражений почечных артерий также поможет подтвердить ящурную природу цервикальных поражений. Поэтому исследователи считают, что неинвазивное исследование почечных артерий у пациентов с вероятным или подозреваемым шейным ящуром разумно соответствует передовой клинической практике.

   3. Выявить гены предрасположенности к ящуру почечных артерий и полиморфизмы, которые могут играть роль в прогрессировании заболевания, и оценить потенциальные корреляции фенотип-генотип.
   4. Организовать клиническую, рентгенологическую и биологическую базу данных и биобанк, которые станут уникальным ресурсом для инициирования дальнейших клинических исследований.

Наша цель состоит в том, чтобы поделиться общей анонимной стандартизированной базой данных, элементы которой были приняты участвующими центрами, которая будет служить уникальной национальной базой данных по ящуру, доступной для всех референс-центров гипертонии (ESH референс-центров гипертонии) и сосудистых неврологов, участвующих в исследовании. учиться. Создание и развитие этой базы данных станет уникальным инструментом для будущих национальных исследований и будет стимулировать аналогичные инициативы на европейском уровне.