Tverrsnittsstudie av pasienter med nyre- eller kraniocervikal fibromuskulær dysplasi (ARCADIA)

1. Bakgrunn

   1. Definisjon

      FMD er en gruppe ikke-aterosklerotiske, ikke-inflammatoriske arterielle sykdommer som oftest involverer nyre-, livmorhals- (carotis og vertebrale) arterier. Histologisk klassifisering diskriminerer tre hovedsubtyper, intimal, medial og perimedial, som kan være assosiert hos en enkelt pasient. Angiografisk klassifisering inkluderer den multifokale typen, med flere stenoser og "perlestrengen"-utseende som er relatert til medial FMD, og ​​tubulære og fokale typer, som ikke er tydelig relatert til spesifikke histologiske lesjoner (uklassifisert FMD).

      Aneurismer og disseksjoner anses å være komplikasjoner av MKS, men oppstår ofte hos personer uten MKS. Derfor er deres tilstedeværelse uten direkte bevis på FMD ikke tilstrekkelig for å diagnostisere tilstanden.

   2. Presentasjoner

      Prevalensen av symptomatisk nyrearterie-FMD er ca. 4/1000 og prevalensen av cervical FMD er sannsynligvis halvparten.

      Renovaskulær hypertensjon er den vanligste manifestasjonen av nyrearterien FMD. Multifokale stenoser med "perlestreng"-utseende er observert ved angiografi i mer enn 80 % av tilfellene, mest hos kvinner i alderen 30 til 50 år; de involverer vanligvis de midtre og distale to tredjedeler av hovednyrearterien og i noen tilfeller også nyrearteriegrener. Spontane nyrearteriedisseksjoner er sjeldne, men eksisterer ofte samtidig med MKS.

      Cervical FMD kan kompliseres ved disseksjon med hodepine, Horners syndrom eller iskemisk hjerneslag, eller assosiert med intrakranielle aneurismer. Siden intrakranielle aneurismer kan briste og føre til subaraknoidal blødning, anbefaler American Heart Association å utføre magnetisk resonansangiografi (MRA) av intrakranielle arterier hos pasienter med cervikal arterie FMD.

      Mesenteriske og iliacale arterier ble undersøkt under nyrearterieangiografi og cervikale arterier ble systematisk undersøkt ved bruk av ultralyd. I kohorten European Georges-Pompidou Hospital (HEGP) (upubliserte resultater) ble ikke cervikale arterier systematisk undersøkt. Prevalensen av diagnostisert multi-site FMD var 28,0 % i Zürich University Hospital-studien og 16,4 % hos HEGP-pasienter. Dette er sannsynligvis et bunnestimat fordi de fleste FMD-lesjoner i cervikal arterie påvirker C1-C2-segmentet av halspulsårene, et segment som er vanskelig å undersøke ved hjelp av ultralyd. For å estimere studiestyrke og antall pasienter som trengs, vurderes prevalensen av multi-site FMD til 20-25 %.

   3. Diagnose

      Tilstedeværelsen av nyrearterie-FMD kan dokumenteres med følgende ikke-invasive tester, i økende nøyaktighetsrekkefølge: Doppler-ultralyd, gadolinium-forsterket MRA og computertomografisk angiografi (CTA). Vasbinder et al. (2004) prospektiv multisenter komparativ studie fant at CTA og MRA hadde rimelig gode spesifisiteter for å påvise nyrearteriestenose på grunn av FMD (henholdsvis 92 og 84 %). Det er ingen publisert sammenlignende studie av ikke-invasive tester for å oppdage cervical arterie FMD, selv om doppler-ultralyd kan avsløre uregelmessige stenosemønstre som tyder på. CTA og MRA er sannsynligvis mer effektive enn ultralyd for å oppdage lesjoner i de midtre og distale delene av halspulsårene og vertebrale arterier og kan også dokumentere eller utelukke assosierte intrakranielle aneurismer.

      Den allment aksepterte gullstandarden for diagnostisering av nyrearterie-FMD er intraarterielt angiogram med digital subtraksjon. Imidlertid bør denne invasive testen være forbeholdt pasienter hvor det er klinisk berettiget å fortsette med revaskularisering i samme prosedyre. Stenosekvantifisering er imidlertid ofte vanskelig ved medial FMD med "perlestreng"-utseende fordi flere nettlignende defekter ofte er tilstede hos pasienter med FMD, noe som bidrar til klinisk signifikante stenoser som kanskje ikke er tydelige på angiografi.

   4. Ledelse

      Verdien av behandling er ikke fastslått for nyrearterie-FMD uten hypertensjon. Behandling av hypertensjon assosiert med nyrearterie-FMD involverer revaskularisering og/eller antihypertensiv medisin. Gjeldende anbefalinger gjenspeiler kunnskapen som er oppnådd om aterosklerotisk renovaskulær hypertensjon, selv om indikasjonene for ballongangioplastikk er bredere ved FMD enn ved aterosklerotisk renovaskulær sykdom fordi BP-utfallet av angioplastikk er gunstigere ved FMD enn ved aterosklerose. Revaskularisering anbefales for pasienter med hemodynamisk signifikant nyrearteriestenose - dvs. med bilaterale stenoser eller en unilateral stenose som forårsaker mer enn 60 % reduksjon i luminal diameter - og akselerert hypertensjon, resistent hypertensjon, malign hypertensjon, hypertensjon med en uforklarlig ensidig liten nyre og hypertensjon med intoleranse for medisiner. Det er også nyttig hos unge pasienter med nylig oppstått hypertensjon og hemodynamisk signifikant nyrearteriestenose på grunn av FMD: i disse tilfellene er målet å kurere hypertensjon. Standard revaskulariseringsprosedyre er ballongangioplastikk med redningsstentplassering om nødvendig. Kirurgisk rekonstruksjon er indisert for pasienter med kompleks FMD som strekker seg til segmentale arterier og de med makroaneurismer. Antihypertensiv medikamentell behandling er indisert for pasienter med langvarig hypertensjon eller hos de med vedvarende hypertensjon etter revaskularisering.

      Data om behandling av pasienter med symptomatisk hals- eller vertebral arterie MKS er knappe. Carotis- eller vertebrale arteriedisseksjoner behandles vanligvis med antikoagulasjon. Hos svært sjeldne pasienter med ekspanderende eller symptomatisk pseudo-aneurisme kan perkutan angioplastikk eller kirurgisk reparasjon vurderes.

   5. Progresjon i MKS

      Nyrearterie FMD kan utvikle seg til mer alvorlig stenose og nyreatrofi, og/eller til stenoser som påvirker flere arterier innenfor eller utenfor nyrevaskulaturen. Risikoen for progresjon som vurdert fra tilgjengelige studier ble sannsynligvis overvurdert fordi dokumentasjon av progresjon ble innhentet fra angiografi, en prosedyre som ikke rutinemessig utføres hos pasienter med gunstige kliniske og biologiske utfall. Sykdommen er imidlertid progressiv, og en Slovut og Olin-oversikt (2004) uttalte at pasienter med MKS bør gjennomgå årlig dupleks ultrasonografi for å oppdage progresjon av sykdom, restenose eller tap av nyrevolum.

      Det er svært få data om prognose for pasienter med symptomatisk carotid eller vertebral arterie FMD. Risikoen for progresjon av arteriell sykdom over tid er ukjent. Risikoen for iskemisk hjerneslag varierte fra 0 til omtrent 3 % per år i de få studiene som vurderte dette problemet.

   6. Beste klinisk praksis

      Publiserte anbefalinger inkluderer:

      • Screening for enhver årsak til sekundær hypertensjon - inkludert nyrearterien FMD - ved juvenil, grad 3, malign eller resistent hypertensjon
      • Uavhengig av alvorlighetsgraden av hypertensjon, screening for nyrearteriestenose i tilfeller med en klinisk pekepinn for tilstanden, for eksempel tilstedeværelsen av paraombilical bruit eller asymmetriske nyrer
      • Screening for cervical og intrakranial FMD ved nyrearterie FMD
      • Renal revaskularisering ved hemodynamisk stenose assosiert med hypertensjon hos en pasient på 30 år eller yngre, eller assosiert med akselerert, ondartet eller resistent hypertensjon, eller assosiert med en liten nyre- eller behandlingsintoleranse
      • Ved dokumentert nyrearterie FMD, oppfølging av blodtrykk (BP), nyrefunksjon og nyrehøyde ved bruk av ultralyd på årsbasis eller ved vedvarende hypertensjon eller tilbakefall etter revaskularisering, eller ved dårlig kontroll av BP .

      Ved nyrearterie-FMD-progresjon, kan ytterligere nyreavbildningstester og nyrevaskularisering vurderes i samsvar med indikasjonene ovenfor for revaskularisering. Etterforskerne anser også at dokumentert progresjon av nyrearterie-FMD er en indikasjon på å screene for nye lesjoner eller progresjon av eksisterende lesjoner i cervikale arterier.

   7. Genetiske faktorer

      FMD ser ut til å være en familiær sykdom i 10 % av tilfellene (OMIM #135580). Forekomsten av nyre-FMD hos søskenpar eller eneggede tvillinger antydet først mulig arvelighet. Vår retrospektive analyse av 104 pasienter med nyre-FMD viste en prevalens på 11 % for familiære tilfeller, det vil si at 11 % av tilfellene hadde minst ett søsken med angiografiske tegn på nyrearterie-FMD. Ved å bruke høyoppløselig ekkosporing, er det også funnet forhøyede ekkosporingsskårer for halspulsåren i førstegrads slektninger til indekstilfeller. FMD diagnostiseres tidligere, nyrearterielesjoner er hyppigere bilaterale, og FMD-lesjoner er hyppigere funnet i ekstrarenale arterier i familiære enn i tilsynelatende sporadiske tilfeller. Tilstedeværelsen av en underliggende genetisk sykdom kan derfor være assosiert med sykdomsprogresjon ved FMD.

      Etterforskerne har allerede samlet inn lymfocytt-DNA og vurdert baseline-karakteristikker, inkludert nyrearteriemorfologi, hos rundt 400 pasienter med nyrearterie-FMD som ga informert skriftlig samtykke til en familiær studie av nyrearterie-FMD (Sponsor INSERM, RBM#00-028, CPP Paris -Cochin). Data fra pasienter inkludert i denne forrige studien vil bli brukt til en utvidet kasuskontrollstudie.

   8. Begrunnelse for en utvidet genomomfattende studie

   Som angitt ovenfor, eksisterer det flere argumenter for tilstedeværelsen av mottakelighetsgener for MKS. Til tross for dette beviset, har bare begrensede og negative kandidatgenstudier blitt utført til nå, sannsynligvis på grunn av den lave frekvensen av sykdommen, dens fenotypiske heterogenitet og fraværet av stor nasjonal eller internasjonal samling av berørte individer. I mellomtiden, kunnskapen som er tilegnet om strukturen og variasjonene til de menneskelige genene av Human Genome Project og muligheten for raskt å genotype hundrevis eller tusenvis av enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP-er) gjennom høykapasitetsteknologier letter store case-kontrollstudier. Kasuskontrollstudier er faktisk kraftige metoder for å undersøke implikasjonen av genetiske SNP-er i komplekse egenskaper. Det kan brukes enten på kandidatgener eller gjennom mikroarray-teknologien. Med denne teknikken kan den teste tre til fem hundretusenvis av SNP-er (300 til 500K) langs det menneskelige genomet (genom-wide assosiasjonsstudier (GWA)). Sammenlignet med kandidatgener, gir GW-SNP-typing fordelen at nye veier kan avdekkes. Mens denne strategien vanligvis krever et stort antall tilfeller og kontroller i komplekse egenskaper, har den også blitt brukt med suksess for noen kategoriske egenskaper i eksperimentelle omgivelser som undersøker et lite antall godt karakteriserte emner. Så vidt vi vet har GWA-studier aldri blitt utført for MKS. Samlingen av 400 FMD ved HEGP sammen med den nasjonale prospektive studien gjør nå denne målsettingen realistisk.

2. Mål for ARCADIA-registeret

   1. Å samle inn standardiserte kliniske, radiologiske og biologiske data hos pasienter med MKS gjennom et nasjonalt register.

      Den prospektive innsamlingen av kliniske, radiologiske og biologiske standardiserte journaler bør i løpet av kort tid føre til en unik kilde til godt fenotypede MKS-tilfeller som kan bidra til å standardisere diagnostiske og terapeutiske prosedyrer på nasjonalt nivå. Denne unike databasen og samarbeidet mellom sentrene vil i stor grad stimulere grunnleggende, klinisk og terapeutisk forskning og vil hjelpe til med identifisering av nye patofysiologiske mekanismer.

      Denne samlingen av symptomatiske pasienter vil bli etablert fra sentre dedikert til behandling av hypertensjon (renovaskulære lesjoner) eller til behandling av cerebrovaskulære sykdommer (cervikale lesjoner). Det forventes å rekruttere 400 pasienter med renovaskulær lesjoner og 100 pasienter med cervical FMD over tre år.

   2. For å estimere prevalensen av sykdommer på flere steder, dvs. prevalensen av cervical arterie FMD hos pasienter med nyrearterie FMD og vice versa.

      Som angitt ovenfor, anbefales det for tiden screening for cervikokraniell FMD hos pasienter med nyre-FMD. Selv om det ikke er noen lignende anbefaling om å screene for nyrearterie-FMD hos pasienter med cervical FMD, er slik screening påkrevd i det minste hos pasienter med høyt blodtrykk, det vil si med en anelse for renovaskulær sykdom. Det er også nyttig i tilfeller uten bestemt hypertensjon, da tilstedeværelsen av nyrearterie-FMD-lesjoner også vil bidra til å bekrefte MKS-naturen til cervikale lesjoner. Etterforskerne anser derfor at en ikke-invasiv undersøkelse av nyrearterier hos pasienter med sannsynlig eller mistenkt cervical FMD rimelig faller innenfor beste kliniske praksis.

   3. For å identifisere mottakelighetsgener for nyrearterie-FMD og polymorfismer som kan spille en rolle i sykdomsprogresjon og for å vurdere potensielle fenotype-genotype-korrelasjoner.
   4. Å organisere en klinisk, radiologisk og biologisk database og en biobank som vil utgjøre en unik ressurs for å sette i gang videre klinisk forskning.

Vårt mål er å dele en felles anonym standardisert database, hvis elementer har blitt akseptert av de deltakende sentrene, som vil fungere som en unik nasjonal MKS-database tilgjengelig for alle hypertensjonsreferansesentre (ESH Hypertension Reference Centre) og vaskulære nevrologer involvert i studere. Opprettelsen og utviklingen av denne databasen vil være et unikt verktøy for fremtidige nasjonale studier og vil stimulere til lignende initiativer på europeisk nivå.