Keresztmetszeti vizsgálat vese- vagy craniocervicalis fibromuszkuláris dysplasiában szenvedő betegeken (ARCADIA)

1. Háttér

   1. Meghatározás

      Az FMD nem ateroszklerotikus, nem gyulladásos artériás betegségek csoportja, amelyek leggyakrabban a vese-, nyaki (carotis és csigolya) artériákat érintik. A szövettani besorolás három fő altípust különböztet meg, az intimálist, a mediálist és a perimediálist, amelyek egyetlen betegnél társulhatnak. Az angiográfiás osztályozás magában foglalja a multifokális típust, több szűkülettel és a „gyöngysor” megjelenésével, amely a mediális FMD-hez kapcsolódik, valamint a tubuláris és fokális típusokat, amelyek nem kapcsolódnak egyértelműen specifikus szövettani elváltozásokhoz (nem osztályozott FMD).

      Az aneurizmákat és a disszekciókat az FMD szövődményeinek tekintik, de gyakran olyan egyéneknél jelentkeznek, akiknek nincs FMD-je. Ezért jelenlétük az FMD közvetlen bizonyítéka nélkül nem elegendő az állapot diagnosztizálásához.

   2. Előadások

      A tünetekkel járó veseartéria FMD prevalenciája körülbelül 4/1000, a cervicalis FMD prevalenciája pedig valószínűleg ennek a fele.

      A renovaskuláris hipertónia a veseartéria FMD leggyakoribb megnyilvánulása. Az angiográfiás vizsgálat során az esetek több mint 80%-ában multifokális szűkületet figyeltek meg „gyöngysor” megjelenésével, főleg 30 és 50 év közötti nőknél; általában a fő veseartéria középső és disztális kétharmadát, illetve egyes esetekben a veseartéria ágait is érintik. A spontán veseartéria disszekció ritka, de gyakran együtt jár az FMD-vel.

      A nyaki FMD-t bonyolíthatja fejfájással, Horner-szindrómával vagy ischaemiás stroke-kal járó disszekció, vagy intracranialis aneurizmák társulhatnak. Mivel az intracranialis aneurizmák megrepedhetnek és subarachnoidális vérzést okozhatnak, az American Heart Association javasolja az intracranialis artériák mágneses rezonancia angiográfiájának (MRA) elvégzését a nyaki artériás FMD-ben szenvedő betegeknél.

      A veseartéria angiográfia során a mesenterialis és a csípő artériákat, a nyaki artériákat pedig szisztematikusan vizsgáltuk ultrahanggal. Az Európai Georges-Pompidou Kórház (HEGP) kohorszában (nem publikált eredmények) a nyaki artériákat nem vizsgálták szisztematikusan. A több helyen diagnosztizált FMD prevalenciája 28,0% volt a Zürich Egyetemi Kórház vizsgálatában és 16,4% a HEGP-ben szenvedő betegeknél. Ez valószínűleg egy legalacsonyabb becslés, mivel a legtöbb nyaki artéria FMD elváltozás a nyaki artériák C1-C2 szegmensét érinti, amely szegmens ultrahanggal nehezen vizsgálható. A vizsgálati teljesítmény és a szükséges betegek számának becslése érdekében a több helyszínen előforduló száj- és körömfájás prevalenciája 20-25%-os.

   3. Diagnózis

      A veseartéria FMD jelenléte a következő non-invazív tesztekkel dokumentálható, a pontosság növekvő sorrendjében: Doppler ultrahang, gadolinium-fokozott MRA és számítógépes tomográfiai angiográfia (CTA). Vasbinder et al. (2004) prospektív multicentrikus összehasonlító tanulmány azt találta, hogy a CTA és az MRA meglehetősen jó specificitással rendelkezik az FMD miatti veseartéria szűkület kimutatására (92, illetve 84%). Nincs publikált összehasonlító tanulmány a nyaki artériás FMD kimutatására szolgáló non-invazív tesztekről, bár a Doppler-ultrahang a szűkület szabálytalan mintázatait tárhatja fel, amelyek arra utalnak. A CTA és az MRA valószínűleg hatékonyabb, mint az ultrahangvizsgálat a nyaki artériák és a csigolyaartériák középső és disztális részének elváltozásainak kimutatására, és dokumentálhatja vagy kizárhatja a kapcsolódó intracranialis aneurizmákat.

      A veseartéria FMD diagnosztizálásának általánosan elfogadott aranystandardja az intraartériás angiogram digitális kivonással. Ezt az invazív tesztet azonban olyan betegek számára kell fenntartani, akiknél klinikailag indokolt a revascularisatio ugyanabban az eljárásban. A szűkület számszerűsítése azonban gyakran nehéz a "gyöngysor" megjelenésű, mediális FMD-ben, mivel az FMD-ben szenvedő betegeknél gyakran több szövedékszerű hiba is jelen van, ami hozzájárul a klinikailag jelentős szűkületekhez, amelyek az angiográfián esetleg nem láthatók.

   4. Menedzsment

      A kezelés értékét nem állapították meg magas vérnyomás nélküli veseartéria FMD esetén. A veseartéria FMD-vel összefüggő magas vérnyomás kezelése revaszkularizációt és/vagy vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelést foglal magában. A jelenlegi ajánlások tükrözik az atheroscleroticus renovascularis hypertoniával kapcsolatos ismereteket, bár a ballonos angioplasztika indikációi szélesebbek FMD-ben, mint atheroscleroticus renovascularis betegségben, mivel az angioplasztika BP kimenetele FMD-ben kedvezőbb, mint atherosclerosisban. A revaszkularizáció javasolt hemodinamikailag jelentős veseartéria szűkületben - azaz kétoldali szűkületben vagy a luminális átmérőben több mint 60%-os csökkenéssel járó unilaterális szűkületben - és akcelerált magas vérnyomásban, rezisztens magas vérnyomásban, rosszindulatú hipertóniában, megmagyarázhatatlan egyoldali kisvesével járó hypertoniában és hypertonia esetén. gyógyszerekkel szembeni intoleranciával. A közelmúltban fellépő magas vérnyomásban és az FMD miatt hemodinamikailag jelentős veseartéria szűkületben szenvedő fiatal betegeknél is hasznos: ezekben az esetekben a hypertonia gyógyítása a cél. A szokásos revaszkularizációs eljárás a ballonos angioplasztika, szükség esetén mentőstent behelyezésével. A sebészi rekonstrukció olyan komplex FMD-ben szenvedő betegek számára javasolt, akik szegmentális artériákra és makroaneurizmákkal küzdenek. A vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelés olyan betegek számára javasolt, akiknek régóta fennálló magas vérnyomása vagy revaszkularizációt követően tartósan fennálló magas vérnyomása van.

      A tünetekkel járó carotis vagy vertebralis artériás FMD-ben szenvedő betegek kezeléséről kevés adat áll rendelkezésre. A carotis vagy vertebralis artéria disszekcióját általában antikoaguláns kezeléssel kezelik. Nagyon ritka, kiterjedt vagy tüneti pszeudoaneurizmában szenvedő betegeknél perkután angioplasztika vagy műtéti javítás szóba jöhet.

   5. Progresszió az FMD-ben

      A veseartéria FMD súlyosabb szűkületté és vese-sorvadásig terjedhet, és/vagy a vese érrendszerén belüli vagy kívüli artériákat érintő szűkületekké. A progresszió kockázatát a rendelkezésre álló vizsgálatok alapján valószínűleg túlbecsülték, mivel a progresszió dokumentálását angiográfiával igazolták, amely eljárást nem végeznek el rutinszerűen a kedvező klinikai és biológiai eredménnyel rendelkező betegeknél. A betegség azonban progresszív, és Slovut és Olin áttekintése (2004) megállapította, hogy az FMD-ben szenvedő betegeknek évente duplex ultrahangvizsgálatot kell végezniük a betegség progressziójának, a resztenózisnak vagy a vese térfogatcsökkenésének kimutatására.

      Nagyon kevés adat áll rendelkezésre a tünetekkel járó carotis vagy vertebralis FMD betegek prognózisáról. Az artériás betegség idővel történő progressziójának kockázata nem ismert. Az ischaemiás stroke kockázata évi 0 és körülbelül 3% között mozgott abban a néhány tanulmányban, amely ezt a kérdést értékelte.

   6. Legjobb klinikai gyakorlat

      A közzétett ajánlások a következők:

      • Szűrés a másodlagos hipertónia bármely okára - beleértve a veseartéria FMD-t is - fiatalkori, 3. fokozatú, rosszindulatú vagy rezisztens magas vérnyomás esetén
      • A magas vérnyomás súlyosságától függetlenül a veseartéria szűkület szűrése olyan esetekben, amikor az állapot klinikai jele van, például paraombilikus véraláfutás vagy aszimmetrikus vese jelenléte
      • Cervicalis és intracranialis FMD szűrése veseartéria FMD esetén
      • Veserevaszkularizáció 30 éves vagy annál fiatalabb betegnél magas vérnyomáshoz társuló hemodinamikai szűkület esetén, vagy felgyorsult, rosszindulatú vagy rezisztens magas vérnyomással, vagy kis vesével vagy kezelési intoleranciával társulva
      • Dokumentált veseartéria FMD esetén a vérnyomás (BP), a vesefunkció és a vesemagasság évenkénti ultrahangos nyomon követése, vagy revaszkularizációt követően fennálló hypertonia vagy recidíva esetén, illetve a vérnyomás rossz kontrollja esetén .

      Veseartéria FMD progressziója esetén további vese képalkotó vizsgálatok és vese revascularisatio megfontolható a fenti revascularisatiós indikációkkal összhangban. A kutatók úgy vélik továbbá, hogy a veseartéria FMD dokumentált progressziója jelzi az új elváltozások vagy a már meglévő elváltozások progressziójának szűrését a nyaki artériákban.

   7. Genetikai tényezők

      Az FMD az esetek 10%-ában családi betegségnek tűnik (OMIM #135580). A vese FMD előfordulása testvérpárokban vagy egypetéjű ikrekben először utalt a lehetséges öröklődésre. A 104 vese FMD-ben szenvedő beteg retrospektív elemzése a családi esetek 11%-os előfordulását mutatta ki, azaz az esetek 11%-ában volt legalább egy testvér, akinek angiográfiás bizonyítéka volt a veseartéria FMD-re. A nagy felbontású echo-tracking alkalmazásával az arteria carotis megemelkedett visszhangkövetési pontszáma is megtalálható az indexes esetek első fokú rokonaiban. Az FMD-t korábban diagnosztizálják, a veseartériás elváltozások gyakrabban kétoldaliak, és az FMD elváltozások gyakrabban fordulnak elő a vesén kívüli artériákban családi, mint a látszólag szórványos esetekben. Egy mögöttes genetikai betegség jelenléte ezért összefüggésbe hozható a betegség progressziójával az FMD-ben.

      A kutatók már gyűjtöttek limfocita DNS-t, és felmérték a kiindulási jellemzőket, beleértve a veseartéria morfológiáját, körülbelül 400 veseartéria FMD-ben szenvedő betegnél, akik tájékozottan írásos beleegyezést adtak a veseartéria FMD-vel kapcsolatos családi vizsgálathoz (szponzor INSERM, RBM#00-028, CPP Paris -Cochin). Az előző vizsgálatba bevont betegek adatait egy kiterjesztett eset-kontroll vizsgálathoz használjuk fel.

   8. Indoklás egy kiterjesztett genomszintű vizsgálathoz

   Mint fentebb jeleztük, számos érv szól az FMD-re való fogékonyság gének jelenléte mellett. E bizonyítékok ellenére ez idáig csak korlátozott számú és negatív jelölt génvizsgálatot végeztek, valószínűleg a betegség alacsony gyakorisága, fenotípusos heterogenitása és az érintett alanyok nagy nemzeti vagy nemzetközi gyűjteményének hiánya miatt. Mindeközben a Human Genome Project által az emberi gének szerkezetéről és változatairól megszerzett tudás, valamint a nagy áteresztőképességű technológiákon keresztül több száz vagy több ezer egynukleotid polimorfizmus (SNP) gyors genotipizálásának lehetősége nagy eset-kontroll vizsgálatokat tesz lehetővé. Az esetkontroll-vizsgálatok valóban hatékony módszerek a genetikai SNP-k összetett tulajdonságokban való szerepének vizsgálatára. Alkalmazható jelölt génekre vagy microarray technológián keresztül. Ezzel a technikával három-ötszázezer SNP-t (300-500K) tud tesztelni az emberi genom mentén (genome-wide Association (GWA) vizsgálatok). A jelölt génekhez képest a GW-SNP tipizálás azzal az előnnyel jár, hogy új útvonalak fedezhetők fel. Míg ez a stratégia általában nagyszámú esetet és komplex tulajdonságok kontrollját igényli, sikeresen alkalmazták néhány kategorikus tulajdonságra olyan kísérleti körülmények között, amelyek kis számú jól jellemzett alanyot vizsgáltak. Tudomásunk szerint GWA-vizsgálatokat még soha nem végeztek száj- és körömfájásra. A HEGP-nél 400 FMD összegyűjtése és a nemzeti prospektív tanulmány most már reálissá teszi ezt a célkitűzést.

2. Az ARCADIA nyilvántartás céljai

   1. Szabványosított klinikai, radiológiai és biológiai adatok gyűjtése száj- és körömfájásban szenvedő betegekről egy nemzeti nyilvántartáson keresztül.

      A klinikai, radiológiai és biológiai szabványosított feljegyzések várható gyűjtése rövid időn belül a jól fenotípusos FMD-esetek egyedülálló forrásához vezet, amely segíthet a diagnosztikai és terápiás eljárások nemzeti szintű szabványosításában. Ez az egyedülálló adatbázis és a központok közötti együttműködés nagymértékben ösztönzi az alap-, klinikai és terápiás kutatásokat, és segít új patofiziológiai mechanizmusok azonosításában.

      A tüneti betegek gyűjteményét a magas vérnyomás (renovaszkuláris elváltozások) vagy az agyi érrendszeri betegségek (nyaki elváltozások) gondozásával foglalkozó központokból hozzák létre. Három év alatt várhatóan 400 renovascularis elváltozásban és 100 nyaki száj- és körömfájásban szenvedő beteget vonnak be.

   2. A több helyen előforduló betegségek prevalenciájának becslése, azaz a nyaki artériás FMD prevalenciája veseartéria FMD-ben szenvedő betegeknél és fordítva.

      Amint fentebb jeleztük, a cervicokraniális FMD szűrése jelenleg javasolt a vese FMD-ben szenvedő betegeknél. Bár nincs hasonló ajánlás a veseartéria FMD-szűrésére a nyaki FMD-ben szenvedő betegeknél, ilyen szűrés szükséges legalább a magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, azaz a renovascularis betegségre utaló jelek esetén. Hasznos olyan esetekben is, ahol nincs határozott magas vérnyomás, mivel a veseartéria FMD elváltozásainak jelenléte is segíthet a nyaki léziók FMD jellegének igazolásában. A kutatók ezért úgy ítélik meg, hogy a veseartériák nem invazív vizsgálata valószínűsíthető vagy gyanús nyaki száj- és körömfájásban ésszerűen beletartozik a legjobb klinikai gyakorlatba.

   3. A veseartéria FMD és polimorfizmusok iránti fogékonysági gének azonosítása, amelyek szerepet játszhatnak a betegség progressziójában, valamint a lehetséges fenotípus-genotípus összefüggések felmérése.
   4. Klinikai, radiológiai és biológiai adatbázis és biobank szervezése, amely egyedülálló forrást jelent a további klinikai kutatások elindításához.

Célunk egy olyan közös anonim szabványosított adatbázis megosztása, amelynek elemeit a részt vevő központok elfogadták, és amely egyedülálló országos FMD-adatbázisként fog szolgálni, amely elérhető minden hipertóniás referenciaközpont (ESH Hypertension Reference Centres) és érneurológus számára. tanulmány. Ennek az adatbázisnak a létrehozása és fejlesztése egyedülálló eszköz lesz a jövőbeli nemzeti tanulmányok számára, és ösztönözni fogja a hasonló kezdeményezéseket európai szinten.