Cross-sectionele studie van patiënten met nier- of craniocervicale fibromusculaire dysplasie (ARCADIA)

1. Achtergrond

   1. Definitie

      FMD is een groep van niet-atherosclerotische, niet-inflammatoire arteriële aandoeningen waarbij meestal de nier-, halsslagaders (halsslagaders en wervels) betrokken zijn. Histologische classificatie onderscheidt drie hoofdsubtypes, intimaal, mediaal en perimediaal, die bij een enkele patiënt geassocieerd kunnen zijn. Angiografische classificatie omvat het multifocale type, met meerdere stenoses en het 'kralensnoer'-uiterlijk dat gerelateerd is aan mediale FMD, en tubulaire en focale typen, die niet duidelijk gerelateerd zijn aan specifieke histologische laesies (niet-geclassificeerde FMD).

      Aneurysma's en dissecties worden beschouwd als complicaties van FMD, maar komen vaak voor bij personen zonder FMD. Daarom is hun aanwezigheid zonder direct bewijs van MKZ niet voldoende om de aandoening te diagnosticeren.

   2. Presentaties

      De prevalentie van symptomatische nierslagader-FMD is ongeveer 4/1000 en de prevalentie van cervicale FMD is waarschijnlijk de helft daarvan.

      Renovasculaire hypertensie is de meest voorkomende manifestatie van FMD van de nierslagader. Bij angiografie worden in meer dan 80% van de gevallen multifocale stenosen met het 'kralensnoer'-uiterlijk waargenomen, meestal bij vrouwen tussen de 30 en 50 jaar; ze omvatten over het algemeen het middelste en distale tweederde van de hoofdnierslagader en in sommige gevallen ook nierslagadervertakkingen. Spontane dissecties van de nierslagader zijn zeldzaam, maar komen vaak samen met FMD voor.

      Cervicale FMD kan gecompliceerd worden door dissectie met hoofdpijn, het syndroom van Horner of ischemische beroerte, of geassocieerd met intracraniële aneurysma's. Aangezien intracraniale aneurysma's kunnen scheuren en tot subarachnoïdale bloedingen kunnen leiden, beveelt de American Heart Association aan om magnetische resonantie-angiografie (MRA) van intracraniale slagaders uit te voeren bij patiënten met FMD in de halsslagader.

      Mesenteriale en iliacale slagaders werden onderzocht tijdens angiografie van de nierslagader en cervicale slagaders werden systematisch onderzocht met behulp van echografie. In het cohort van het Europese Georges-Pompidou-ziekenhuis (HEGP) (niet-gepubliceerde resultaten) werden halsslagaders niet systematisch onderzocht. De prevalentie van gediagnosticeerde FMD op meerdere locaties was 28,0% in de studie van het Universitair Ziekenhuis van Zürich en 16,4% bij HEGP-patiënten. Dit is waarschijnlijk een onderschatting omdat de meeste FMD-laesies van de halsslagader het C1-C2-segment van de halsslagaders aantasten, een segment dat moeilijk te onderzoeken is met echografie. Om de studiekracht en het aantal benodigde patiënten te schatten, wordt de prevalentie van multi-site FMD beschouwd als 20-25%.

   3. Diagnose

      De aanwezigheid van FMD van de nierslagader kan worden gedocumenteerd door de volgende niet-invasieve tests, in oplopende volgorde van nauwkeurigheid: Doppler-echografie, met gadolinium versterkte MRA en computertomografische angiografie (CTA). Vasbinder et al. (2004) prospectieve multicenter vergelijkende studie vond dat CTA en MRA redelijk goede specificiteiten hadden voor het detecteren van nierarteriestenose als gevolg van FMD (respectievelijk 92 en 84%). Er is geen gepubliceerde vergelijkende studie van niet-invasieve tests voor het detecteren van FMD in de halsslagader, hoewel Doppler-echografie onregelmatige patronen van stenose kan onthullen die suggestief zijn. CTA en MRA zijn waarschijnlijk effectiever dan echografie voor het detecteren van laesies van de middelste en distale delen van de hals- en wervelslagaders en kunnen ook geassocieerde intracraniale aneurysma's documenteren of uitsluiten.

      De algemeen aanvaarde gouden standaard voor het diagnosticeren van FMD van de nierslagader is een intra-arterieel angiogram met digitale aftrekking. Deze invasieve test moet echter worden gereserveerd voor patiënten bij wie het klinisch verantwoord is om in dezelfde procedure over te gaan tot revascularisatie. Kwantificering van stenose is echter vaak moeilijk bij mediale FMD met het "kralensnoer" -uiterlijk, omdat er vaak meerdere webachtige defecten aanwezig zijn bij patiënten met FMD, wat bijdraagt ​​​​aan klinisch significante stenoses die mogelijk niet zichtbaar zijn op angiografie.

   4. Beheer

      De waarde van behandeling is niet vastgesteld voor FMD van de nierslagader zonder hypertensie. De behandeling van hypertensie geassocieerd met FMD van de nierslagader omvat revascularisatie en/of antihypertensiva. De huidige aanbevelingen weerspiegelen de opgedane kennis met betrekking tot atherosclerotische renovasculaire hypertensie, hoewel de indicaties voor ballonangioplastiek breder zijn bij FMD dan bij atherosclerotische renovasculaire ziekte, omdat de BP-uitkomst van angioplastiek gunstiger is bij FMD dan bij atherosclerose. Revascularisatie wordt aanbevolen voor patiënten met hemodynamisch significante nierarteriestenose - d.w.z. met bilaterale stenose of een unilaterale stenose die meer dan 60% vermindering van de luminale diameter veroorzaakt - en versnelde hypertensie, resistente hypertensie, maligne hypertensie, hypertensie met een onverklaarbare unilaterale kleine nier en hypertensie met intolerantie voor medicatie. Het is ook nuttig bij jonge patiënten met recent ontstane hypertensie en hemodynamisch significante nierarteriestenose als gevolg van FMD: in deze gevallen is het doel om hypertensie te genezen. De standaardrevascularisatieprocedure is ballonangioplastiek met indien nodig een bailout-stentplaatsing. Chirurgische reconstructie is geïndiceerd voor patiënten met complexe FMD die zich uitstrekt tot segmentale arteriën en patiënten met macro-aneurysma's. Behandeling met antihypertensiva is geïndiceerd voor patiënten met langdurige hypertensie of bij patiënten met aanhoudende hypertensie na revascularisatie.

      Gegevens over de behandeling van patiënten met symptomatische FMD van de halsslagader of wervelslagader zijn schaars. Halsslagader- of wervelslagaderdissecties worden meestal behandeld met anticoagulantia. Bij zeer zeldzame patiënten met expanderend of symptomatisch pseudo-aneurysma kan percutane angioplastiek of chirurgisch herstel worden overwogen.

   5. Progressie in MKZ

      FMD van de nierslagader kan zich ontwikkelen tot ernstigere stenose en nieratrofie, en/of tot stenoses die meer slagaders binnen of buiten het niervasculatuur aantasten. Het risico op progressie zoals beoordeeld op basis van beschikbare onderzoeken werd waarschijnlijk overschat omdat documentatie van progressie werd verkregen door middel van angiografie, een procedure die niet routinematig wordt uitgevoerd bij patiënten met gunstige klinische en biologische resultaten. De ziekte is echter progressief en in een overzicht van Slovut en Olin (2004) staat dat patiënten met FMD jaarlijks een duplex-echografie moeten ondergaan om progressie van de ziekte, restenose of verlies van niervolume te detecteren.

      Er zijn zeer weinig gegevens over de prognose van patiënten met symptomatische FMD van de halsslagader of wervelslagader. Het risico op progressie van arteriële aandoeningen in de loop van de tijd is niet bekend. Het risico op ischemische beroerte varieerde van 0 tot ongeveer 3% per jaar in de weinige onderzoeken die dat probleem beoordeelden.

   6. Beste klinische praktijk

      Gepubliceerde aanbevelingen omvatten:

      • Screening op elke oorzaak van secundaire hypertensie - inclusief FMD van de nierslagader - in geval van juveniele, graad 3, kwaadaardige of resistente hypertensie
      • Ongeacht de ernst van hypertensie, screening op nierarteriestenose in gevallen met een klinische aanwijzing voor de aandoening, zoals de aanwezigheid van paraombilicale bruit of asymmetrische nieren
      • Screening op cervicale en intracraniale FMD in geval van nierslagader FMD
      • Renale revascularisatie in geval van hemodynamische stenose geassocieerd met hypertensie bij een patiënt van 30 jaar of jonger, of geassocieerd met versnelde, kwaadaardige of resistente hypertensie, of geassocieerd met een kleine nier of behandelingsintolerantie
      • In het geval van gedocumenteerde FMD van de nierslagader, waarbij de bloeddruk (BP), de nierfunctie en de nierhoogte jaarlijks worden gecontroleerd met behulp van echografie of in het geval van aanhoudende of terugkerende hypertensie na revascularisatie, of in het geval van een slechte controle van de bloeddruk .

      In het geval van FMD-progressie van de nierslagader, kunnen verdere beeldvormende onderzoeken van de nieren en nierrevascularisatie worden overwogen in overeenstemming met de bovenstaande indicaties voor revascularisatie. De onderzoekers zijn ook van mening dat gedocumenteerde progressie van FMD in de nierslagader een indicatie is om te screenen op nieuwe laesies of progressie van reeds bestaande laesies in halsslagaders.

   7. Genetische factoren

      MKZ blijkt in 10% van de gevallen een familiale ziekte te zijn (OMIM #135580). Het voorkomen van nier-MKZ bij broers en zussen of identieke tweelingen suggereerde eerst de mogelijke erfelijkheid ervan. Onze retrospectieve analyse van 104 patiënten met nier-MKZ toonde een prevalentie van 11% voor familiale gevallen, d.w.z. 11% van de gevallen had ten minste één broer of zus met angiografisch bewijs van FMD van de nierslagader. Met behulp van echo-tracking met hoge resolutie worden ook verhoogde echo-tracking-scores van de halsslagader gevonden bij eerstegraads familieleden van indexgevallen. FMD wordt eerder gediagnosticeerd, laesies van de nierslagader zijn vaker bilateraal en FMD-laesies worden vaker aangetroffen in extrarenale arteriën in familiale dan in ogenschijnlijk sporadische gevallen. De aanwezigheid van een onderliggende genetische ziekte kan daarom in verband worden gebracht met ziekteprogressie bij MKZ.

      De onderzoekers hebben al lymfocyten-DNA verzameld en baseline-kenmerken beoordeeld, waaronder de morfologie van de nierslagader, bij ongeveer 400 patiënten met FMD van de nierslagader die geïnformeerde schriftelijke toestemming hebben gegeven voor een familieonderzoek naar FMD van de nierslagader (sponsor INSERM, RBM#00-028, CPP Paris -Cochin). Gegevens van patiënten die in deze eerdere studie waren opgenomen, zullen worden gebruikt voor een uitgebreide case-control studie.

   8. Rechtvaardiging voor een uitgebreide genoombrede studie

   Zoals hierboven aangegeven, zijn er verschillende argumenten voor de aanwezigheid van gevoeligheidsgenen voor MKZ. Ondanks dit bewijs zijn tot nu toe slechts beperkte en negatieve onderzoeken naar kandidaat-genen uitgevoerd, waarschijnlijk vanwege de lage frequentie van de ziekte, de fenotypische heterogeniteit en de afwezigheid van een grote nationale of internationale verzameling van getroffen personen. Ondertussen maken de kennis die is opgedaan over de structuur en variaties van de menselijke genen door het Human Genome Project en de mogelijkheid om snel honderden of duizenden single nucleotide polymorphisms (SNP's) te genotyperen door middel van high-throughput-technologieën, grote case-control-onderzoeken mogelijk. Case-control studies zijn inderdaad krachtige methoden om de implicatie van genetische SNP's in complexe eigenschappen te onderzoeken. Het kan worden toegepast op kandidaat-genen of via de microarray-technologie. Met deze techniek kan het drie tot vijf honderdduizenden SNP's (300 tot 500K) langs het menselijk genoom testen (genoombrede associatiestudies (GWA)). Vergeleken met kandidaat-genen biedt GW-SNP-typering het voordeel dat nieuwe routes kunnen worden ontdekt. Terwijl deze strategie meestal een groot aantal gevallen en controles in complexe kenmerken vereist, is het ook met succes gebruikt voor sommige categorische kenmerken in experimentele omgevingen die een klein aantal goed gekarakteriseerde proefpersonen onderzoeken. Voor zover wij weten, zijn er nooit GWA-onderzoeken uitgevoerd voor MKZ. De verzameling van 400 MKZ bij HEGP samen met de nationale prospectieve studie maakt deze doelstelling nu realistisch.

2. Doelstellingen van het ARCADIA-register

   1. Het verzamelen van gestandaardiseerde klinische, radiologische en biologische gegevens van patiënten met MKZ via een nationaal register.

      De prospectieve verzameling van klinische, radiologische en biologische gestandaardiseerde dossiers zou in korte tijd moeten leiden tot een unieke bron van goed gefenotypeerde MKZ-gevallen die zouden kunnen helpen om diagnostische en therapeutische procedures op nationaal niveau te standaardiseren. Deze unieke databank en samenwerking tussen centra zal fundamenteel, klinisch en therapeutisch onderzoek enorm stimuleren en zal helpen bij het identificeren van nieuwe pathofysiologische mechanismen.

      Deze verzameling van symptomatische patiënten zal worden samengesteld uit centra die zich toeleggen op de zorg voor hypertensie (renovasculaire laesies) of op de zorg voor cerebrovasculaire aandoeningen (cervicale laesies). Verwacht wordt dat het gedurende drie jaar 400 patiënten met renovasculaire laesies en 100 patiënten met cervicale FMD zal rekruteren.

   2. Om de prevalentie van multiple sites disease te schatten, d.w.z. de prevalentie van FMD van de halsslagader bij patiënten met FMD van de nierslagader en vice versa.

      Zoals hierboven aangegeven, wordt screening op cervicocraniale FMD momenteel aanbevolen bij patiënten met renale FMD. Hoewel er geen vergelijkbare aanbeveling bestaat om te screenen op FMD van de nierslagader bij patiënten met cervicale FMD, is een dergelijke screening in ieder geval vereist bij patiënten met hoge bloeddruk, d.w.z. met een aanwijzing voor renovasculaire ziekte. Het is ook nuttig in gevallen zonder duidelijke hypertensie, aangezien de aanwezigheid van FMD-laesies in de nierslagader ook zou helpen om de FMD-aard van cervicale laesies te bevestigen. De onderzoekers zijn daarom van mening dat een niet-invasief onderzoek van nierslagaders bij patiënten met vermoedelijke of vermoede cervicale FMD redelijkerwijs binnen de beste klinische praktijken valt.

   3. Het identificeren van vatbaarheidsgenen voor FMD van de nierslagader en polymorfismen die een rol zouden kunnen spelen bij ziekteprogressie en het beoordelen van mogelijke fenotype-genotype-correlaties.
   4. Een klinische, radiologische en biologische databank en een biobank opzetten die een uniek hulpmiddel zullen vormen voor verder klinisch onderzoek.

Ons doel is om een ​​gemeenschappelijke anonieme gestandaardiseerde database te delen, waarvan de items zijn geaccepteerd door de deelnemende centra, die zal dienen als een unieke nationale MKZ-database die beschikbaar is voor alle hypertensiereferentiecentra (ESH hypertensiereferentiecentra) en vasculaire neurologen die betrokken zijn bij de studie. De oprichting en ontwikkeling van deze databank zal een uniek instrument zijn voor toekomstige nationale studies en zal gelijkaardige initiatieven op Europees niveau stimuleren.