Tværsnitsundersøgelse af patienter med nyre- eller kraniocervikal fibromuskulær dysplasi (ARCADIA)

1. Baggrund

   1. Definition

      MKS er en gruppe af ikke-aterosklerotiske, ikke-inflammatoriske arterielle sygdomme, der oftest involverer nyre-, cervikal- (carotis og vertebrale) arterier. Histologisk klassificering skelner mellem tre hovedsubtyper, intimal, medial og perimedial, som kan være forbundet hos en enkelt patient. Angiografisk klassificering omfatter den multifokale type med flere stenoser og 'perlestrengen'-udseende, der er relateret til medial MKS, og tubulære og fokale typer, som ikke er klart relateret til specifikke histologiske læsioner (uklassificeret MKS).

      Aneurismer og dissektioner anses for at være komplikationer til MKS, men opstår ofte hos personer uden MKS. Derfor er deres tilstedeværelse uden direkte tegn på MKS ikke tilstrækkelig til at diagnosticere tilstanden.

   2. Præsentationer

      Forekomsten af ​​symptomatisk nyrearterie-FMD er omkring 4/1000, og prævalensen af ​​cervikal MKS er sandsynligvis det halve.

      Renovaskulær hypertension er den mest almindelige manifestation af nyrearterie MKS. Multifokale stenoser med "perlestrengen" ses ved angiografi i mere end 80 % af tilfældene, for det meste hos kvinder i alderen mellem 30 og 50 år; de involverer generelt de midterste og distale to tredjedele af hovednyrepulsåren og i nogle tilfælde også nyrearteriegrene. Spontane nyrearteriedissektioner er sjældne, men eksisterer ofte sideløbende med MKS.

      Cervikal MKS kan kompliceres af dissektion med hovedpine, Horners syndrom eller iskæmisk slagtilfælde eller forbundet med intrakranielle aneurismer. Da intrakranielle aneurismer kan briste og føre til subaraknoidal blødning, anbefaler American Heart Association at udføre magnetisk resonansangiografi (MRA) af intrakranielle arterier hos patienter med cervikal arterie FMD.

      Mesenteriske og iliacale arterier blev undersøgt under nyrearterieangiografi, og cervikale arterier blev systematisk undersøgt ved hjælp af ultralyd. I den europæiske Georges-Pompidou Hospital (HEGP) kohorte (upublicerede resultater) blev cervikale arterier ikke systematisk undersøgt. Prævalensen af ​​diagnosticeret multi-site mund- og klovsyge var 28,0 % i Zürichs universitetshospitalundersøgelse og 16,4 % hos HEGP-patienter. Dette er sandsynligvis et bundestimat, fordi de fleste cervikale arterielle MKS-læsioner påvirker C1-C2-segmentet af halspulsårerne, et segment, der er vanskeligt at undersøge ved hjælp af ultralyd. For at estimere undersøgelsesstyrken og antallet af nødvendige patienter, vurderes prævalensen af ​​multi-site MMD til 20-25%.

   3. Diagnose

      Tilstedeværelsen af ​​nyrearterie MRA kan dokumenteres ved følgende ikke-invasive tests i stigende nøjagtighed: Doppler-ultralyd, gadolinium-forstærket MRA og computertomografisk angiografi (CTA). Vasbinder et al. (2004) prospektivt multicenter sammenlignende studie fandt, at CTA og MRA havde rimelig gode specificiteter til påvisning af nyrearteriestenose på grund af FMD (henholdsvis 92 og 84 %). Der er ingen offentliggjort sammenlignende undersøgelse af ikke-invasive tests til påvisning af cervikal arterie FMD, selvom Doppler-ultralyd kan afsløre uregelmæssige mønstre af stenose, der tyder på. CTA og MRA er sandsynligvis mere effektive end ultralyd til at påvise læsioner i de midterste og distale dele af carotis og vertebrale arterier og kan også dokumentere eller udelukke associerede intrakranielle aneurismer.

      Den almindeligt anerkendte guldstandard for diagnosticering af nyrearterie MKS er intraarterielt angiogram med digital subtraktion. Denne invasive test bør dog forbeholdes patienter, hvor det er klinisk berettiget at fortsætte med revaskularisering i samme procedure. Stenosekvantificering er dog ofte vanskelig ved medial FMD med "perlestrengen"-udseende, fordi flere netlignende defekter ofte er til stede hos patienter med FMD, hvilket bidrager til klinisk signifikante stenoser, som muligvis ikke er synlige ved angiografi.

   4. Ledelse

      Behandlingsværdien er ikke fastlagt for nyrearterien MKS uden hypertension. Behandlingen af ​​hypertension forbundet med nyrearterie-FMD involverer revaskularisering og/eller antihypertensiv medicin. Nuværende anbefalinger afspejler den opnåede viden om aterosklerotisk renovaskulær hypertension, selvom indikationerne for ballonangioplastik er bredere ved MKS end ved aterosklerotisk renovaskulær sygdom, fordi BP-resultatet af angioplastik er mere gunstigt ved MKS end ved aterosklerose. Revaskularisering anbefales til patienter med hæmodynamisk signifikant nyrearteriestenose - dvs. med bilaterale stenoser eller en unilateral stenose, der forårsager mere end 60 % reduktion i luminal diameter - og accelereret hypertension, resistent hypertension, malign hypertension, hypertension med en uforklarlig unilateral lille nyre og hypertension med intolerance over for medicin. Det er også nyttigt hos unge patienter med nyligt opstået hypertension og hæmodynamisk signifikant nyrearteriestenose på grund af MKS: i disse tilfælde er målet at helbrede hypertension. Standard revaskulariseringsproceduren er ballonangioplastik med redningsstentplacering om nødvendigt. Kirurgisk rekonstruktion er indiceret til patienter med kompleks mund- og klovsyge, der strækker sig til segmentale arterier og patienter med makroaneurismer. Antihypertensiv lægemiddelbehandling er indiceret til patienter med langvarig hypertension eller til patienter med vedvarende hypertension efter revaskularisering.

      Data om behandling af patienter med symptomatisk carotis eller vertebral arterie MMD er sparsomme. Carotis- eller vertebrale arteriedissektioner behandles normalt med antikoagulering. Hos meget sjældne patienter med ekspanderende eller symptomatisk pseudo-aneurisme kan perkutan angioplastik eller kirurgisk reparation overvejes.

   5. Progression i MKS

      Nyrearterie MMD kan udvikle sig til mere alvorlig stenose og til nyreatrofi og/eller til stenoser, der påvirker flere arterier i eller uden for nyrevaskulaturen. Risikoen for progression som vurderet ud fra tilgængelige undersøgelser var sandsynligvis overvurderet, fordi dokumentation af progression blev opnået fra angiografi, en procedure, som ikke rutinemæssigt udføres hos patienter med gunstige kliniske og biologiske resultater. Sygdommen er dog progressiv, og en Slovut og Olin-oversigt (2004) anførte, at patienter med MKS bør gennemgå årlig dupleks ultralyd for at påvise progression af sygdom, restenose eller tab af nyrevolumen.

      Der er meget få data om prognose for patienter med symptomatisk hals- eller vertebral arterie MMD. Risikoen for arteriel sygdomsprogression over tid er ukendt. Risikoen for iskæmisk slagtilfælde varierede fra 0 til omkring 3 % om året i de få undersøgelser, som vurderede dette problem.

   6. Bedste kliniske praksis

      Udgivne anbefalinger omfatter:

      • Screening for enhver årsag til sekundær hypertension - inklusive nyrearterie MKS - i tilfælde af juvenil, grad 3, malign eller resistent hypertension
      • Uanset sværhedsgraden af ​​hypertension, screening for nyrearteriestenose i tilfælde med et klinisk fingerpeg om tilstanden, såsom tilstedeværelsen af ​​paraombilical bruit eller asymmetriske nyrer
      • Screening for cervikal og intrakraniel MKS i tilfælde af nyrearterie MKS
      • Renal revaskularisering i tilfælde af hæmodynamisk stenose forbundet med hypertension hos en patient på 30 år eller derunder, eller forbundet med accelereret, malign eller resistent hypertension, eller forbundet med en lille nyre- eller behandlingsintolerance
      • I tilfælde af dokumenteret nyrearterie MKS, opfølgning af blodtryk (BP), nyrefunktion og nyrehøjde ved hjælp af ultralyd på årsbasis eller i tilfælde af hypertension persistens eller recidiv efter revaskularisering, eller i tilfælde af dårlig kontrol af BP .

      I tilfælde af FMD-progression i nyrearterien kan yderligere nyrebilleddannelsesundersøgelser og nyrevaskularisering overvejes i overensstemmelse med ovenstående indikationer for revaskularisering. Efterforskerne mener også, at dokumenteret progression af nyrearterien MKS er en indikation for screening for nye læsioner eller progression af allerede eksisterende læsioner i cervikale arterier.

   7. Genetiske faktorer

      MKS ser ud til at være en familiær sygdom i 10 % af tilfældene (OMIM #135580). Forekomsten af ​​renal mund- og klovsyge hos søskendepar eller enæggede tvillinger antydede først dets mulige arvelighed. Vores retrospektive analyse af 104 patienter med renal FMD viste en prævalens på 11% for familiære tilfælde, dvs. 11% af tilfældene havde mindst én søskende med angiografisk tegn på nyrearterie-FMD. Ved brug af højopløsnings ekkosporing findes der også forhøjede ekkosporingsscore af halspulsåren i førstegradsslægtninge til indekstilfælde. MKS diagnosticeres tidligere, nyrearterielæsioner er hyppigere bilaterale, og MKS-læsioner findes hyppigere i ekstrarenale arterier i familiære end i tilsyneladende sporadiske tilfælde. Tilstedeværelsen af ​​en underliggende genetisk sygdom kan derfor være forbundet med sygdomsprogression i MKS.

      Efterforskerne har allerede indsamlet lymfocyt-DNA og vurderet baseline-karakteristika, herunder nyrearteriemorfologi, hos omkring 400 patienter med nyrearterie-FMD, som gav informeret skriftligt samtykke til en familiær undersøgelse af nyrearterie-FMD (Sponsor INSERM, RBM#00-028, CPP Paris -Cochin). Data fra patienter inkluderet i denne tidligere undersøgelse vil blive brugt til en udvidet case-kontrol undersøgelse.

   8. Begrundelse for en udvidet genom-dækkende undersøgelse

   Som angivet ovenfor eksisterer der adskillige argumenter for tilstedeværelsen af ​​modtagelighedsgener for MKS. På trods af denne evidens er der indtil nu kun udført begrænsede og negative kandidatgenundersøgelser, sandsynligvis på grund af sygdommens lave frekvens, dens fænotypiske heterogenitet og fraværet af en stor national eller international samling af berørte forsøgspersoner. I mellemtiden letter den viden, der er erhvervet om strukturen og variationerne af de menneskelige gener af Human Genome Project og muligheden for hurtigt at genotype hundreder eller tusinder af enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP'er) gennem high-throughput-teknologier store case-kontrolundersøgelser. Casekontrolstudier er faktisk effektive metoder til at undersøge implikationen af ​​genetiske SNP'er i komplekse træk. Det kan anvendes enten på kandidatgener eller gennem mikroarray-teknologien. Med denne teknik kan den teste tre til fem hundrede tusinde SNP'er (300 til 500K) langs det menneskelige genom (genom-wide association (GWA) studier). Sammenlignet med kandidatgener giver GW-SNP-typning den fordel, at nye veje kan afsløres. Mens denne strategi normalt kræver et stort antal tilfælde og kontroller i komplekse træk, er den også blevet brugt med succes til nogle kategoriske træk i eksperimentelle omgivelser, hvor man undersøger et lille antal velkarakteriserede emner. Så vidt vi ved, er GWA-undersøgelser aldrig blevet udført for MKS. Indsamlingen af ​​400 MKS på HEGP sammen med den nationale prospektive undersøgelse gør nu denne målsætning realistisk.

2. Mål for ARCADIA-registret

   1. At indsamle standardiserede kliniske, radiologiske og biologiske data hos patienter med MKS gennem et nationalt register.

      Den fremtidige indsamling af kliniske, radiologiske og biologiske standardiserede journaler bør på kort tid føre til en unik kilde til vel-fænotypede MKS-tilfælde, som kunne bidrage til at standardisere diagnostiske og terapeutiske procedurer på nationalt plan. Denne unikke database og samarbejde mellem centre vil i høj grad stimulere grundlæggende, klinisk og terapeutisk forskning og vil hjælpe med at identificere nye patofysiologiske mekanismer.

      Denne samling af symptomatiske patienter vil blive etableret fra centre dedikeret til hypertension pleje (renovaskulære læsioner) eller cerebrovaskulære sygdomme pleje (cervikale læsioner). Det forventes at rekruttere 400 patienter med renovaskulær læsioner og 100 patienter med cervikal MKS over tre år.

   2. For at estimere forekomsten af ​​sygdom på flere steder, dvs. forekomsten af ​​cervikal arterie FMD hos patienter med renal arterie FMD og vice versa.

      Som angivet ovenfor anbefales screening for cervikokraniel mund- og klovsyge i øjeblikket hos patienter med nyre- og mund- og klovsyge. Selvom der ikke er nogen tilsvarende anbefaling om at screene for nyrearterie-FMD hos patienter med cervikal FMD, er en sådan screening påkrævet i det mindste hos patienter med højt blodtryk, dvs. med et fingerpeg om renovaskulær sygdom. Det er også nyttigt i tilfælde uden decideret hypertension, da tilstedeværelsen af ​​MKS-læsioner i nyrearterien også ville være med til at bekræfte MKS-karakteren af ​​cervikale læsioner. Efterforskerne vurderer derfor, at en ikke-invasiv undersøgelse af nyrearterier hos patienter med sandsynlig eller formodet cervikal MKS med rimelighed falder ind under bedste kliniske praksis.

   3. At identificere modtagelighedsgener for nyrearterie-MKD og polymorfismer, der kunne spille en rolle i sygdomsprogression, og at vurdere potentielle fænotype-genotype-korrelationer.
   4. At organisere en klinisk, radiologisk og biologisk database og en biobank, der vil udgøre en unik ressource til at igangsætte yderligere klinisk forskning.

Vores mål er at dele en fælles anonym standardiseret database, hvis elementer er blevet accepteret af de deltagende centre, der vil fungere som en unik national MKS-database, der er tilgængelig for alle Hypertension Reference Centre (ESH Hypertension Reference Centre) og vaskulære neurologer involveret i undersøgelse. Oprettelsen og udviklingen af ​​denne database vil være et unikt værktøj for fremtidige nationale undersøgelser og vil stimulere lignende initiativer på europæisk plan.