Querschnittsstudie von Patienten mit renaler oder kraniozervikaler fibromuskulärer Dysplasie (ARCADIA)

1. Hintergrund

   1. Definition

      FMD ist eine Gruppe von nicht-atherosklerotischen, nicht entzündlichen arteriellen Erkrankungen, die am häufigsten die renalen, zervikalen (Carotis- und vertebralen) Arterien betreffen. Die histologische Klassifikation unterscheidet drei Hauptsubtypen, intima, medial und perimedial, die bei einem einzelnen Patienten assoziiert sein können. Die angiographische Klassifikation umfasst den multifokalen Typ mit multiplen Stenosen und dem „Perlenketten“-Erscheinungsbild, das mit medialer FMD zusammenhängt, sowie tubuläre und fokale Typen, die nicht eindeutig mit spezifischen histologischen Läsionen in Verbindung stehen (unklassifizierte FMD).

      Aneurysmen und Dissektionen gelten als Komplikationen der MKS, treten jedoch häufig bei Personen ohne MKS auf. Daher reicht ihr Vorhandensein ohne direkten Nachweis von MKS nicht aus, um die Erkrankung zu diagnostizieren.

   2. Präsentationen

      Die Prävalenz der symptomatischen Nierenarterien-MKS beträgt etwa 4/1000 und die Prävalenz der zervikalen MKS ist wahrscheinlich halb so hoch.

      Die renovaskuläre Hypertonie ist die häufigste Manifestation der Nierenarterien-FMD. Multifokale Stenosen mit dem Aussehen einer „Perlenkette“ werden bei der Angiographie in mehr als 80 % der Fälle beobachtet, hauptsächlich bei Frauen im Alter zwischen 30 und 50 Jahren; sie betreffen im Allgemeinen die mittleren und distalen zwei Drittel der Hauptnierenarterie und in einigen Fällen auch Nierenarterienäste. Spontane Nierenarteriendissektionen sind selten, treten jedoch häufig zusammen mit MKS auf.

      Zervikale FMD kann durch Dissektion mit Kopfschmerzen, Horner-Syndrom oder ischämischem Schlaganfall kompliziert werden oder mit intrakraniellen Aneurysmen einhergehen. Da intrakranielle Aneurysmen reißen und zu Subarachnoidalblutungen führen können, empfiehlt die American Heart Association die Durchführung einer Magnetresonanzangiographie (MRA) der intrakraniellen Arterien bei Patienten mit FMD der Halsarterie.

      Mesenterial- und Iliakalarterien wurden während der Nierenarterien-Angiographie und zervikale Arterien systematisch mittels Ultraschall untersucht. In der Kohorte des European Georges-Pompidou Hospital (HEGP) (unveröffentlichte Ergebnisse) wurden Halsarterien nicht systematisch untersucht. Die Prävalenz der diagnostizierten MKS an mehreren Stellen betrug 28,0 % in der Studie des Universitätsspitals Zürich und 16,4 % bei HEGP-Patienten. Dies ist wahrscheinlich eine untere Schätzung, da die meisten FMD-Läsionen der Halsarterie das C1-C2-Segment der Halsschlagadern betreffen, ein Segment, das mit Ultraschall schwer zu untersuchen ist. Um die Studienstärke und die Anzahl der benötigten Patienten abzuschätzen, wird die Prävalenz der Multi-Site-MKS mit 20–25 % angenommen.

   3. Diagnose

      Das Vorhandensein einer Nierenarterien-FMD kann durch die folgenden nicht-invasiven Tests dokumentiert werden, in aufsteigender Reihenfolge der Genauigkeit: Doppler-Ultraschall, Gadolinium-unterstützte MRA und Computertomographie-Angiographie (CTA). Vasbinderet al. (2004) ergab eine prospektive multizentrische Vergleichsstudie, dass CTA und MRA recht gute Spezifitäten zum Nachweis von Nierenarterienstenose aufgrund von MKS aufwiesen (92 bzw. 84 %). Es gibt keine veröffentlichte Vergleichsstudie zu nicht-invasiven Tests zum Nachweis von Halsarterien-FMD, obwohl der Doppler-Ultraschall unregelmäßige Stenosemuster aufzeigen kann, die darauf hindeuten. CTA und MRA sind wahrscheinlich effektiver als Ultraschall zum Nachweis von Läsionen der mittleren und distalen Abschnitte der Halsschlagadern und der Vertebralarterien und können auch assoziierte intrakranielle Aneurysmen dokumentieren oder ausschließen.

      Der allgemein akzeptierte Goldstandard zur Diagnose der Nierenarterien-FMD ist die intraarterielle Angiographie mit digitaler Subtraktion. Dieser invasive Test sollte jedoch Patienten vorbehalten bleiben, bei denen es klinisch gerechtfertigt ist, die Revaskularisation im selben Verfahren durchzuführen. Die Quantifizierung der Stenose ist jedoch bei medialer FMD mit dem „Perlenketten“-Erscheinungsbild häufig schwierig, da bei Patienten mit FMD häufig mehrere netzartige Defekte vorhanden sind, die zu klinisch signifikanten Stenosen beitragen, die in der Angiographie möglicherweise nicht erkennbar sind.

   4. Verwaltung

      Der Wert der Behandlung wurde für Nierenarterien-FMD ohne Hypertonie nicht nachgewiesen. Die Behandlung von Bluthochdruck im Zusammenhang mit Nierenarterien-FMD umfasst Revaskularisierung und/oder blutdrucksenkende Medikamente. Aktuelle Empfehlungen spiegeln das erworbene Wissen über atherosklerotische renovaskuläre Hypertonie wider, obwohl die Indikationen für eine Ballonangioplastie bei FMD breiter sind als bei atherosklerotischer renovaskulärer Erkrankung, da das BP-Ergebnis der Angioplastie bei FMD günstiger ist als bei Arteriosklerose. Eine Revaskularisierung wird für Patienten mit hämodynamisch signifikanter Nierenarterienstenose – d. h. mit bilateralen Stenosen oder einer einseitigen Stenose, die eine Verringerung des Lumendurchmessers um mehr als 60 % verursacht – und akzelerierter Hypertonie, resistenter Hypertonie, maligner Hypertonie, Hypertonie mit einer ungeklärten einseitigen kleinen Niere und Hypertonie empfohlen mit Medikamentenunverträglichkeit. Es ist auch nützlich bei jungen Patienten mit kürzlich aufgetretenem Bluthochdruck und hämodynamisch signifikanter Nierenarterienstenose aufgrund von MKS: In diesen Fällen ist das Ziel, den Bluthochdruck zu heilen. Das Standardverfahren zur Revaskularisierung ist eine Ballonangioplastie mit Platzierung eines Bailout-Stents, falls erforderlich. Eine chirurgische Rekonstruktion ist bei Patienten mit komplexer FMD angezeigt, die sich auf Segmentarterien und solche mit Makroaneurysmen erstrecken. Eine antihypertensive medikamentöse Behandlung ist bei Patienten mit langanhaltender Hypertonie oder bei Patienten mit persistierender Hypertonie nach Revaskularisation indiziert.

      Daten zur Behandlung von Patienten mit symptomatischer FMD der Halsschlagader oder Vertebralarterie sind rar. Karotis- oder Vertebralarteriendissektionen werden normalerweise mit Antikoagulation behandelt. Bei sehr seltenen Patienten mit expandierendem oder symptomatischem Pseudoaneurysma kann eine perkutane Angioplastie oder chirurgische Reparatur in Betracht gezogen werden.

   5. Progression bei FMD

      Die Nierenarterien-FMD kann zu einer schwereren Stenose und Nierenatrophie und/oder zu Stenosen fortschreiten, die mehr Arterien innerhalb oder außerhalb der Nierengefäße betreffen. Das Progressionsrisiko, das anhand verfügbarer Studien bewertet wurde, wurde wahrscheinlich überschätzt, da die Dokumentation der Progression durch Angiographie erfolgte, ein Verfahren, das bei Patienten mit günstigen klinischen und biologischen Ergebnissen nicht routinemäßig durchgeführt wird. Die Krankheit ist jedoch fortschreitend, und eine Übersicht von Slovut und Olin (2004) stellte fest, dass Patienten mit FMD sich einer jährlichen Duplex-Ultraschalluntersuchung unterziehen sollten, um das Fortschreiten der Krankheit, Restenose oder Verlust des Nierenvolumens zu erkennen.

      Es gibt nur sehr wenige Daten zur Prognose von Patienten mit symptomatischer FMD der Halsschlagader oder Vertebralarterie. Das Risiko einer Progression der arteriellen Erkrankung im Laufe der Zeit ist nicht bekannt. Das Risiko eines ischämischen Schlaganfalls lag in den wenigen Studien, die sich mit diesem Thema befassten, zwischen 0 und etwa 3 % pro Jahr.

   6. Beste klinische Praxis

      Zu den veröffentlichten Empfehlungen gehören:

      • Screening auf jegliche Ursache einer sekundären Hypertonie – einschließlich Nierenarterien-MKS – bei juveniler, bösartiger oder resistenter Hypertonie Grad 3
      • Unabhängig vom Schweregrad der Hypertonie Screening auf Nierenarterienstenose in Fällen mit klinischem Hinweis auf die Erkrankung, wie z
      • Screening auf zervikale und intrakranielle MKS bei Nierenarterien-KKS
      • Renale Revaskularisation im Falle einer hämodynamischen Stenose in Verbindung mit Hypertonie bei einem Patienten unter 30 Jahren oder in Verbindung mit akzelerierter, maligner oder resistenter Hypertonie oder in Verbindung mit einer kleinen Niere oder Behandlungsintoleranz
      • Im Falle einer dokumentierten Nierenarterien-FMD, jährliche Überwachung des Blutdrucks (BP), der Nierenfunktion und der Nierenhöhe mittels Ultraschall oder im Falle einer Persistenz oder eines Wiederauftretens des Bluthochdrucks nach einer Revaskularisierung oder im Falle einer schlechten Kontrolle des Blutdrucks .

      Im Falle einer Progression der Nierenarterien-FMD können weitere bildgebende Untersuchungen der Nieren und eine renale Revaskularisierung gemäß den oben genannten Indikationen für eine Revaskularisierung in Betracht gezogen werden. Die Forscher sind auch der Ansicht, dass eine dokumentierte Progression der Nierenarterien-FMD ein Hinweis darauf ist, nach neuen Läsionen oder einer Progression vorbestehender Läsionen in Halsarterien zu suchen.

   7. Genetische Faktoren

      MKS scheint in 10 % der Fälle eine familiäre Erkrankung zu sein (OMIM #135580). Das Auftreten von renaler MKS bei Geschwisterpaaren oder eineiigen Zwillingen deutete zunächst auf eine mögliche Vererbbarkeit hin. Unsere retrospektive Analyse von 104 Patienten mit renaler MKS zeigte eine Prävalenz von 11 % für familiäre Fälle, d. h. 11 % der Fälle hatten mindestens ein Geschwisterkind mit angiographischem Nachweis einer Nierenarterien-FMD. Unter Verwendung von hochauflösendem Echo-Tracking werden auch erhöhte Echo-Tracking-Scores der Halsschlagader bei Verwandten ersten Grades von Indexfällen gefunden. MKS wird früher diagnostiziert, Nierenarterienläsionen sind häufiger bilateral, und MKS-Läsionen werden häufiger in extrarenalen Arterien in familiären als in scheinbar sporadischen Fällen gefunden. Das Vorhandensein einer zugrunde liegenden genetischen Erkrankung könnte daher mit dem Fortschreiten der Erkrankung bei MKS in Verbindung gebracht werden.

      Die Forscher haben bereits Lymphozyten-DNA gesammelt und Ausgangsmerkmale, einschließlich der Nierenarterienmorphologie, bei etwa 400 Patienten mit Nierenarterien-MKS, die eine informierte schriftliche Zustimmung zu einer familiären Studie über Nierenarterien-MKS gegeben haben, gesammelt (Sponsor INSERM, RBM#00-028, CPP Paris -Cochin). Daten von Patienten, die in diese frühere Studie eingeschlossen wurden, werden für eine erweiterte Fall-Kontroll-Studie verwendet.

   8. Begründung für eine erweiterte genomweite Studie

   Wie oben angegeben, gibt es mehrere Argumente für das Vorhandensein von Empfänglichkeitsgenen für MKS. Trotz dieser Hinweise wurden bisher nur begrenzte und negative Kandidatengenstudien durchgeführt, wahrscheinlich aufgrund der geringen Häufigkeit der Krankheit, ihrer phänotypischen Heterogenität und des Fehlens einer großen nationalen oder internationalen Sammlung betroffener Probanden. Inzwischen ermöglichen das durch das Human Genome Project erworbene Wissen über die Struktur und Variationen der menschlichen Gene und die Möglichkeit der schnellen Genotypisierung von Hunderten oder Tausenden von Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) durch Hochdurchsatztechnologien große Fall-Kontroll-Studien. Fall-Kontroll-Studien sind in der Tat leistungsstarke Methoden, um die Auswirkungen genetischer SNPs auf komplexe Merkmale zu untersuchen. Es kann entweder auf Kandidatengene oder durch die Microarray-Technologie angewendet werden. Mit dieser Technik können drei- bis fünfhunderttausend SNPs (300 bis 500.000) entlang des menschlichen Genoms getestet werden (genomweite Assoziationsstudien (GWA). Im Vergleich zu Kandidatengenen bietet die Typisierung von GW-SNPs den Vorteil, dass neue Signalwege aufgedeckt werden können. Während diese Strategie normalerweise eine große Anzahl von Fällen und Kontrollen bei komplexen Merkmalen erfordert, wurde sie auch erfolgreich für einige kategoriale Merkmale in experimentellen Umgebungen eingesetzt, in denen eine kleine Anzahl gut charakterisierter Probanden untersucht wurde. GWA-Studien wurden unseres Wissens noch nie für MKS durchgeführt. Die Sammlung von 400 FMD bei HEGP zusammen mit der nationalen prospektiven Studie macht dieses Ziel jetzt realistisch.

2. Ziele des ARCADIA-Registers

   1. Erhebung standardisierter klinischer, radiologischer und biologischer Daten bei Patienten mit MKS über ein nationales Register.

      Die prospektive Sammlung klinischer, radiologischer und biologischer standardisierter Aufzeichnungen sollte in kurzer Zeit zu einer einzigartigen Quelle gut phänotypisierter MKS-Fälle führen, die dazu beitragen könnte, diagnostische und therapeutische Verfahren auf nationaler Ebene zu standardisieren. Diese einzigartige Datenbank und die Zusammenarbeit zwischen den Zentren wird die grundlegende, klinische und therapeutische Forschung stark anregen und bei der Identifizierung neuer pathophysiologischer Mechanismen helfen.

      Diese Sammlung symptomatischer Patienten wird in Zentren eingerichtet, die sich der Behandlung von Bluthochdruck (renovaskuläre Läsionen) oder der Behandlung von zerebrovaskulären Erkrankungen (zervikale Läsionen) widmen. Es wird erwartet, dass über einen Zeitraum von drei Jahren 400 Patienten mit renovaskulären Läsionen und 100 Patienten mit zervikaler MKS rekrutiert werden.

   2. Um die Prävalenz der Multiple-Site-Disease abzuschätzen, d. h. die Prävalenz der Halsarterien-FMD bei Patienten mit Nierenarterien-FMD und umgekehrt.

      Wie oben angegeben, wird derzeit bei Patienten mit renaler FMD ein Screening auf zervikokraniale FMD empfohlen. Obwohl es keine ähnliche Empfehlung zum Screening auf Nierenarterien-FMD bei Patienten mit zervikaler FMD gibt, ist ein solches Screening zumindest bei Patienten mit Bluthochdruck, d. h. mit Hinweisen auf eine renovaskuläre Erkrankung, erforderlich. Es ist auch in Fällen ohne definitiven Bluthochdruck nützlich, da das Vorhandensein von Nierenarterien-MKS-Läsionen auch dazu beitragen würde, die MKS-Natur von zervikalen Läsionen zu bestätigen. Die Prüfärzte sind daher der Ansicht, dass eine nicht-invasive Untersuchung der Nierenarterien bei Patienten mit wahrscheinlicher oder vermuteter zervikaler MKS vernünftigerweise zu den besten klinischen Praktiken gehört.

   3. Identifizierung von Anfälligkeitsgenen für Nierenarterien-MKS und Polymorphismen, die beim Krankheitsverlauf eine Rolle spielen könnten, und Bewertung möglicher Phänotyp-Genotyp-Korrelationen.
   4. Organisation einer klinischen, radiologischen und biologischen Datenbank und einer Biobank, die eine einzigartige Ressource darstellen, um weitere klinische Forschung zu initiieren.

Unser Ziel ist es, eine gemeinsame anonyme standardisierte Datenbank zu teilen, deren Elemente von den teilnehmenden Zentren akzeptiert wurden und die als einzigartige nationale FMD-Datenbank dienen wird, die allen Hypertonie-Referenzzentren (ESH-Hypertonie-Referenzzentren) und vaskulären Neurologen zur Verfügung steht, die daran beteiligt sind lernen. Die Einrichtung und Entwicklung dieser Datenbank wird ein einzigartiges Instrument für zukünftige nationale Studien sein und ähnliche Initiativen auf europäischer Ebene anregen.