Estudo transversal de pacientes com displasia fibromuscular renal ou craniocervical (ARCADIA)

1. Fundo

   1. Definição

      A DFM é um grupo de doenças arteriais não ateroscleróticas e não inflamatórias que mais comumente envolvem as artérias renais, cervicais (carótidas e vertebrais). A classificação histológica discrimina três subtipos principais, intimal, medial e perimedial, que podem estar associados em um único paciente. A classificação angiográfica inclui o tipo multifocal, com múltiplas estenoses e aspecto de 'colar de contas', que está relacionado à DFM medial, e os tipos tubular e focal, que não estão claramente relacionados a lesões histológicas específicas (DFM não classificada).

      Aneurismas e dissecções são consideradas complicações da DFM, mas frequentemente surgem em indivíduos sem DFM. Portanto, sua presença sem evidência direta de febre aftosa não é suficiente para diagnosticar a doença.

   2. Apresentações

      A prevalência de DFM sintomática da artéria renal é de cerca de 4/1.000 e a prevalência de DFM cervical é provavelmente metade disso.

      A hipertensão renovascular é a manifestação mais comum da DFM da artéria renal. Estenoses multifocais com aspecto de 'fio de contas' são observadas na angiografia em mais de 80% dos casos, principalmente em mulheres com idade entre 30 e 50 anos; geralmente envolvem os dois terços médio e distal da artéria renal principal e, em alguns casos, também ramos da artéria renal. As dissecções espontâneas da artéria renal são raras, mas freqüentemente coexistem com a DFM.

      A DFM cervical pode ser complicada por dissecção com cefaléia, síndrome de Horner ou acidente vascular cerebral isquêmico, ou associada a aneurismas intracranianos. Como os aneurismas intracranianos podem se romper e levar à hemorragia subaracnóidea, a American Heart Association recomenda a realização de angiografia por ressonância magnética (ARM) das artérias intracranianas em pacientes com DFM da artéria cervical.

      As artérias mesentéricas e ilíacas foram examinadas durante a angiografia da artéria renal e as artérias cervicais foram sistematicamente examinadas por ultrassonografia. Na coorte do European Georges-Pompidou Hospital (HEGP) (resultados não publicados), as artérias cervicais não foram sistematicamente examinadas. A prevalência de FMD multissítio diagnosticada foi de 28,0% no estudo do Zurich University Hospital e de 16,4% em pacientes com HEGP. Esta é provavelmente uma estimativa mínima porque a maioria das lesões de DFM da artéria cervical afeta o segmento C1-C2 das artérias carótidas, um segmento difícil de examinar por ultrassonografia. Para estimar o poder do estudo e o número de pacientes necessários, considera-se a prevalência de febre aftosa multissítio em 20-25%.

   3. Diagnóstico

      A presença de DFM da artéria renal pode ser documentada pelos seguintes testes não invasivos, em ordem crescente de precisão: ultrassom Doppler, ressonância magnética com gadolínio e angiotomografia computadorizada (CTA). Vasbinder et ai. (2004) estudo comparativo prospectivo multicêntrico descobriu que CTA e MRA tinham especificidades razoavelmente boas para detectar estenose da artéria renal devido a FMD (92 e 84%, respectivamente). Não há estudo comparativo publicado de testes não invasivos para detectar DFM da artéria cervical, embora a ultrassonografia Doppler possa revelar padrões irregulares de estenose que são sugestivos. A tomografia computadorizada e a ressonância magnética são provavelmente mais eficazes do que a ultrassonografia para detectar lesões das porções média e distal das artérias carótidas e vertebrais e também podem documentar ou descartar aneurismas intracranianos associados.

      O padrão-ouro comumente aceito para o diagnóstico de DFM da artéria renal é a angiografia intra-arterial com subtração digital. No entanto, este teste invasivo deve ser reservado para pacientes em que clinicamente se justifique proceder à revascularização no mesmo procedimento. A quantificação da estenose é, no entanto, frequentemente difícil na DFM medial com aparência de "colar de contas", porque múltiplos defeitos semelhantes a teias estão frequentemente presentes em pacientes com DFM, contribuindo para estenoses clinicamente significativas que podem não ser aparentes na angiografia.

   4. Gerenciamento

      O valor do tratamento não foi estabelecido para DFM da artéria renal sem hipertensão. O manejo da hipertensão associada à DFM da artéria renal envolve revascularização e/ou medicação anti-hipertensiva. As recomendações atuais refletem o conhecimento adquirido sobre a hipertensão renovascular aterosclerótica, embora as indicações para angioplastia com balão sejam mais amplas na DFM do que na doença renovascular aterosclerótica porque o resultado da PA da angioplastia é mais favorável na DFM do que na aterosclerose. A revascularização é recomendada para pacientes com estenose arterial renal hemodinamicamente significativa - ou seja, com estenoses bilaterais ou estenose unilateral causando redução de mais de 60% no diâmetro luminal - e hipertensão acelerada, hipertensão resistente, hipertensão maligna, hipertensão com um rim pequeno unilateral inexplicado e hipertensão com intolerância a medicamentos. Também é útil em pacientes jovens com hipertensão recente e estenose da artéria renal hemodinamicamente significativa devido a FMD: nesses casos, o objetivo é curar a hipertensão. O procedimento de revascularização padrão é a angioplastia com balão com colocação de stent de resgate, se necessário. A reconstrução cirúrgica é indicada para pacientes com DFM complexa que se estende a artérias segmentares e naqueles com macroaneurismas. O tratamento medicamentoso anti-hipertensivo é indicado para pacientes com hipertensão de longa data ou naqueles com hipertensão persistente após revascularização.

      Os dados sobre o manejo de pacientes com DFM sintomática da artéria carótida ou vertebral são escassos. As dissecções da artéria carótida ou vertebral geralmente são tratadas com anticoagulação. Em pacientes muito raros com pseudo-aneurisma em expansão ou sintomático, a angioplastia percutânea ou o reparo cirúrgico podem ser considerados.

   5. Progressão na FMD

      A DFM da artéria renal pode progredir para estenose mais grave e para atrofia renal e/ou para estenoses que afetam mais artérias dentro ou fora da vasculatura renal. O risco de progressão avaliado pelos estudos disponíveis provavelmente foi superestimado porque a documentação da progressão foi obtida por angiografia, um procedimento que não é realizado rotineiramente em pacientes com resultados clínicos e biológicos favoráveis. A doença é progressiva, no entanto, e uma visão geral de Slovut e Olin (2004) afirmou que os pacientes com FMD devem ser submetidos a ultrassonografia duplex anual para detectar a progressão da doença, reestenose ou perda de volume renal.

      Existem muito poucos dados sobre o prognóstico de pacientes com DFM sintomática da artéria carótida ou vertebral. O risco de progressão da doença arterial ao longo do tempo é desconhecido. O risco de AVC isquêmico variou de 0 a cerca de 3% ao ano nos poucos estudos que avaliaram essa questão.

   6. Melhor Prática Clínica

      As recomendações publicadas incluem:

      • Triagem para qualquer causa de hipertensão secundária - incluindo DFM da artéria renal - em caso de hipertensão juvenil, grau 3, maligna ou resistente
      • Independentemente da gravidade da hipertensão, triagem para estenose da artéria renal em casos com indícios clínicos para a condição, como a presença de sopro paraombilical ou de rins assimétricos
      • Triagem para DMF cervical e intracraniana em caso de DFM da artéria renal
      • Revascularização renal em caso de estenose hemodinâmica associada a hipertensão em paciente com idade igual ou inferior a 30 anos, ou associada a hipertensão acelerada, maligna ou resistente, ou associada a rim pequeno ou intolerância ao tratamento
      • Em caso de DFM da artéria renal documentada, acompanhamento anual da pressão arterial (PA), função renal e altura renal por meio de ultrassonografia ou em caso de persistência ou recorrência da hipertensão após revascularização, ou em caso de mau controle da PA .

      Em caso de progressão da DFM da artéria renal, outros exames de imagem renal e revascularização renal podem ser considerados de acordo com as indicações acima para revascularização. Os investigadores também consideram que a progressão documentada da DFM da artéria renal é uma indicação para a triagem de novas lesões ou progressão de lesões pré-existentes nas artérias cervicais.

   7. Fatores genéticos

      A febre aftosa parece ser uma doença familiar em 10% dos casos (OMIM #135580). A ocorrência de DFM renal em pares de irmãos ou gêmeos idênticos sugeriu pela primeira vez sua possível hereditariedade. Nossa análise retrospectiva de 104 pacientes com DFM renal mostrou uma prevalência de 11% para casos familiares, ou seja, 11% dos casos tinham pelo menos um irmão com evidência angiográfica de DFM da artéria renal. Usando eco-rastreamento de alta resolução, escores elevados de eco-rastreamento da artéria carótida em parentes de primeiro grau de casos índices também são encontrados. A DFM é diagnosticada mais precocemente, as lesões das artérias renais são mais freqüentemente bilaterais e as lesões da DFM são mais freqüentemente encontradas em artérias extra-renais em casos familiares do que em casos aparentemente esporádicos. A presença de uma doença genética subjacente pode, portanto, estar associada à progressão da doença na febre aftosa.

      Os investigadores já coletaram DNA de linfócitos e avaliaram as características basais, incluindo a morfologia da artéria renal, em cerca de 400 pacientes com DFM da artéria renal que deram consentimento informado por escrito para um estudo familiar da DFM da artéria renal (Patrocinador INSERM, RBM#00-028, CPP Paris -Cochim). Os dados dos pacientes incluídos neste estudo anterior serão usados ​​para um estudo de caso-controle estendido.

   8. Justificativa para um estudo estendido do genoma

   Conforme indicado acima, existem vários argumentos para a presença de genes de suscetibilidade à febre aftosa. Apesar desta evidência, apenas estudos limitados e negativos de genes candidatos foram conduzidos até agora, provavelmente devido à baixa frequência da doença, sua heterogeneidade fenotípica e a ausência de uma grande coleção nacional ou internacional de indivíduos afetados. Nesse ínterim, o conhecimento adquirido sobre a estrutura e variações dos genes humanos pelo Projeto Genoma Humano e a possibilidade de genotipar rapidamente centenas ou milhares de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) por meio de tecnologias de alto rendimento facilitam grandes estudos de caso-controle. Estudos de caso-controle são, de fato, métodos poderosos para investigar a implicação de SNPs genéticos em características complexas. Ela pode ser aplicada tanto a genes candidatos quanto por meio da tecnologia de microarray. Com esta técnica, pode testar três a cinco centenas de milhares de SNPs (300 a 500K) ao longo do genoma humano (estudos de associação ampla do genoma (GWA)). Em comparação com genes candidatos, a tipagem de GW-SNPs oferece a vantagem de que novos caminhos podem ser descobertos. Enquanto esta estratégia geralmente requer um grande número de casos e controles em traços complexos, ela também tem sido usada com sucesso para alguns traços categóricos em ambientes experimentais que investigam um pequeno número de sujeitos bem caracterizados. Até onde sabemos, estudos GWA nunca foram realizados para febre aftosa. A coleta de 400 FMD no HEGP juntamente com o estudo prospectivo nacional torna agora este objetivo realista.

2. Objetivos do registro ARCADIA

   1. Coletar dados clínicos, radiológicos e biológicos padronizados em pacientes com febre aftosa por meio de um registro nacional.

      A coleta prospectiva de registros padronizados clínicos, radiológicos e biológicos deve levar, em um curto período de tempo, a uma fonte única de casos de febre aftosa bem fenotipados que possam ajudar a padronizar procedimentos diagnósticos e terapêuticos em nível nacional. Esta base de dados única e a colaboração entre os centros estimularão muito a pesquisa básica, clínica e terapêutica e ajudarão na identificação de novos mecanismos fisiopatológicos.

      Esta coleção de pacientes sintomáticos será estabelecida a partir de centros dedicados ao atendimento de hipertensão (lesões renovasculares) ou ao atendimento de doenças cerebrovasculares (lesões cervicais). Espera-se recrutar 400 pacientes com lesões renovasculares e 100 pacientes com febre aftosa cervical ao longo de três anos.

   2. Estimar a prevalência de doença de múltiplos locais, ou seja, a prevalência de DFM da artéria cervical em pacientes com DFM da artéria renal e vice-versa.

      Conforme indicado acima, a triagem para DFM cervicocraniana é atualmente recomendada em pacientes com DFM renal. Embora não haja recomendação semelhante para triagem de DFM da artéria renal em pacientes com DFM cervical, tal triagem é necessária pelo menos em pacientes com hipertensão arterial, ou seja, com indício de doença renovascular. Também é útil em casos sem hipertensão definida, pois a presença de lesões de DFM na artéria renal também ajudaria a confirmar a natureza de DFM das lesões cervicais. Os investigadores, portanto, consideram que uma investigação não invasiva das artérias renais em pacientes com provável ou suspeita de FMD cervical enquadra-se razoavelmente nas melhores práticas clínicas.

   3. Identificar genes de suscetibilidade para DFM da artéria renal e polimorfismos que possam desempenhar um papel na progressão da doença e avaliar potenciais correlações fenótipo-genótipo.
   4. Organizar um banco de dados clínico, radiológico e biológico e um biobanco que constituirá um recurso único para iniciar novas pesquisas clínicas.

Nosso objetivo é compartilhar um banco de dados padronizado anônimo comum, cujos itens foram aceitos pelos centros participantes, que servirá como um banco de dados nacional único de febre aftosa disponível para todos os Centros de Referência em Hipertensão (ESH Hypertension Reference Centres) e neurologistas vasculares envolvidos no estudar. A criação e desenvolvimento desta base de dados será uma ferramenta única para futuros estudos nacionais e estimulará iniciativas semelhantes a nível europeu.