Poikkileikkaustutkimus potilaista, joilla on munuaisten tai kallon kohdunkaulan fibromuskulaarinen dysplasia (ARCADIA)

1. Tausta

   1. Määritelmä

      Suu- ja sorkkatauti on ryhmä ei-ateroskleroottisia, ei-inflammatorisia valtimosairauksia, joihin yleisimmin liittyy munuais-, kohdunkaulan (karotidi- ja nikamavaltimot). Histologinen luokittelu erottaa kolme pääalatyyppiä, intimaalinen, mediaalinen ja perimediaalinen, jotka voivat liittyä yhteen potilaaseen. Angiografinen luokitus sisältää multifokaalisen tyypin, jossa on useita ahtauksia ja "helminauhan" ulkonäköä, joka liittyy mediaaliseen suu- ja sorkkatautiin, sekä tubulaariset ja fokaaliset tyypit, jotka eivät liity selvästi tiettyihin histologisiin vaurioihin (luokittelematon suu- ja sorkkatauti).

      Aneurysmien ja dissektioiden katsotaan olevan suu- ja sorkkataudin komplikaatioita, mutta niitä esiintyy usein henkilöillä, joilla ei ole suu- ja sorkkatautia. Siksi heidän läsnäolonsa ilman suoria todisteita suu- ja sorkkataudista ei riitä taudin diagnosoimiseen.

   2. Esitykset

      Oireisen munuaisvaltimoiden suu- ja sorkkataudin esiintyvyys on noin 4/1000 ja kohdunkaulan suu- ja sorkkataudin esiintyvyys on luultavasti puolet siitä.

      Renovaskulaarinen hypertensio on munuaisvaltimoiden suu- ja sorkkataudin yleisin ilmentymä. Angiografiassa yli 80 %:ssa tapauksista havaitaan multifokaalisia ahtaumia, jotka näyttävät "helminauhalta", enimmäkseen 30–50-vuotiailla naisilla; ne kattavat yleensä keskimmäisen ja distaalisen kaksi kolmasosaa munuaisvaltimon päävaltimosta ja joissakin tapauksissa myös munuaisvaltimon haaroja. Spontaanit munuaisvaltimoiden dissektiot ovat harvinaisia, mutta niitä esiintyy usein samanaikaisesti suu- ja sorkkataudin kanssa.

      Kohdunkaulan suu- ja sorkkatauti voi monimutkaistaa päänsärkyä, Hornerin oireyhtymää tai iskeemistä aivohalvausta aiheuttavan dissektion vuoksi tai siihen voi liittyä kallonsisäinen aneurysma. Koska kallonsisäiset aneurysmat voivat repeytyä ja johtaa subarachnoidaaliseen verenvuotoon, American Heart Association suosittelee kallonsisäisten valtimoiden magneettiresonanssiangiografiaa (MRA) suorittamista potilaille, joilla on kohdunkaulan valtimoiden suu- ja sorkkatauti.

      Suoliliepeen ja suoliluun valtimoita tutkittiin munuaisvaltimon angiografian aikana ja kohdunkaulan valtimoita tutkittiin systemaattisesti ultraäänitutkimuksella. Eurooppalaisen Georges-Pompidoun sairaalan (HEGP) kohortissa (julkaisemattomat tulokset) kohdunkaulan valtimoita ei tutkittu systemaattisesti. Diagnosoidun usean paikan suu- ja sorkkataudin esiintyvyys oli 28,0 % Zürichin yliopistollisen sairaalan tutkimuksessa ja 16,4 % HEGP-potilailla. Tämä on luultavasti alhainen arvio, koska useimmat kohdunkaulan valtimoiden suu- ja sorkkatautivauriot vaikuttavat kaulavaltimoiden C1-C2-segmenttiin, jota on vaikea tutkia ultraäänitutkimuksella. Tutkimustehon ja tarvittavien potilaiden määrän arvioimiseksi usean paikan suu- ja sorkkataudin esiintyvyyden katsotaan olevan 20-25 %.

   3. Diagnoosi

      Munuaisvaltimoiden suu- ja sorkkataudin esiintyminen voidaan dokumentoida seuraavilla ei-invasiivisilla testeillä tarkkuuden lisääntyessä: Doppler-ultraääni, gadoliinilla tehostettu MRA ja tietokonetomografinen angiografia (CTA). Vasbinder et ai. (2004) prospektiivisessa monikeskustutkimuksessa havaittiin, että CTA:lla ja MRA:lla oli kohtuullisen hyvät spesifisyydet suu- ja sorkkataudin aiheuttaman munuaisvaltimon ahtauman havaitsemiseksi (92 % ja 84 %). Ei ole julkaistu vertailevaa tutkimusta ei-invasiivisista testeistä kohdunkaulan valtimon suu- ja sorkkataudin havaitsemiseksi, vaikka Doppler-ultraääni voi paljastaa epäsäännöllisiä ahtaumakuvioita, jotka ovat viittaavia. CTA ja MRA ovat luultavasti tehokkaampia kuin ultraääni kaulavaltimoiden ja nikamavaltimoiden keski- ja distaalisten osien leesioiden havaitsemisessa, ja ne voivat myös dokumentoida tai sulkea pois niihin liittyvät intrakraniaaliset aneurysmat.

      Yleisesti hyväksytty kultastandardi munuaisvaltimoiden suu- ja sorkkataudin diagnosoinnissa on valtimonsisäinen angiogrammi digitaalisella vähennyksellä. Tämä invasiivinen testi tulisi kuitenkin varata potilaille, joille on kliinisesti perusteltua jatkaa revaskularisaatiota samalla menettelyllä. Ahtauman kvantifiointi on kuitenkin usein vaikeaa mediaalisessa suu- ja sorkkataudissa "helminauhan" ulkonäön vuoksi, koska suu- ja sorkkatautia sairastavilla potilailla on usein useita verkkomaisia ​​puutteita, mikä myötävaikuttaa kliinisesti merkittäviin ahtauksiin, jotka eivät ehkä näy angiografiassa.

   4. Hallinto

      Hoidon arvoa ei ole vahvistettu munuaisvaltimoiden suu- ja sorkkataudille ilman hypertensiota. Munuaisvaltimoiden suu- ja sorkkatautiin liittyvän verenpainetaudin hoitoon kuuluu revaskularisaatio ja/tai verenpainetta alentava lääkitys. Nykyiset suositukset heijastelevat ateroskleroottisesta renovaskulaarisesta hypertensiosta hankittua tietoa, vaikka ilmapalloangioplastian indikaatiot ovat suu- ja sorkkataudissa laajemmat kuin ateroskleroottisissa renovaskulaarisissa sairauksissa, koska angioplastian BP-tulos on suotuisampi suu- ja sorkkataudissa kuin ateroskleroosissa. Revaskularisaatiota suositellaan potilaille, joilla on hemodynaamisesti merkittävä munuaisvaltimon ahtauma - eli molemminpuolinen ahtauma tai yksipuolinen ahtauma, joka aiheuttaa yli 60 %:n pienenemisen luminaalin halkaisijassa - ja kiihtynyt hypertensio, resistentti hypertensio, pahanlaatuinen hypertensio, verenpainetauti, johon liittyy selittämätön yksipuolinen pieni munuainen ja hypertensio lääkkeiden intoleranssilla. Se on hyödyllinen myös nuorille potilaille, joilla on äskettäin alkanut verenpainetauti ja suu- ja sorkkataudin aiheuttama hemodynaamisesti merkittävä munuaisvaltimon ahtauma: näissä tapauksissa tavoitteena on parantaa verenpainetautia. Vakiorevaskularisaatiotoimenpiteenä on palloangioplastia ja tarvittaessa stentin asennus. Kirurginen rekonstruktio on tarkoitettu potilaille, joilla on monimutkainen suu- ja sorkkatauti, joka ulottuu segmentaalisiin valtimoihin, ja potilaille, joilla on makroaneurysma. Verenpainetta alentava lääkehoito on tarkoitettu potilaille, joilla on pitkäaikainen verenpainetauti tai potilaille, joilla on jatkuva verenpainetauti revaskularisoinnin jälkeen.

      Tietoja potilaiden hoidosta, joilla on oireinen kaula- tai nikamavaltimon suu- ja sorkkatauti, on niukasti. Kaula- tai nikamavaltimon dissektiot hoidetaan yleensä antikoagulaatiolla. Hyvin harvinaisilla potilailla, joilla on laajentuva tai oireinen pseudoaneurysma, voidaan harkita perkutaanista angioplastiaa tai kirurgista korjausta.

   5. Suu- ja sorkkataudin eteneminen

      Munuaisvaltimoiden suu- ja sorkkatauti voi edetä vakavammaksi ahtaumaksi ja munuaisten surkastumaan ja/tai ahtauksiksi, jotka vaikuttavat useampaan valtimoon munuaisten verisuoniston sisällä tai sen ulkopuolella. Saatavilla olevista tutkimuksista arvioitu etenemisen riski oli luultavasti yliarvioitu, koska etenemisen dokumentointi saatiin angiografialla, jota ei tehdä rutiininomaisesti potilailla, joilla on suotuisat kliiniset ja biologiset tulokset. Sairaus on kuitenkin etenevä, ja Slovutin ja Olinin yleiskatsauksessa (2004) todettiin, että suu- ja sorkkatautia sairastaville potilaille tulisi tehdä vuosittain kaksisuuntainen ultraäänitutkimus taudin etenemisen, restenoosin tai munuaistilavuuden vähenemisen havaitsemiseksi.

      Oireista kaula- tai nikamavaltimon suu- ja sorkkatautia sairastavien potilaiden ennusteesta on hyvin vähän tietoa. Valtimotaudin etenemisen riskiä ajan myötä ei tunneta. Iskeemisen aivohalvauksen riski vaihteli 0:sta noin 3 %:iin vuodessa niissä harvoissa tutkimuksissa, joissa asiaa arvioitiin.

   6. Paras kliininen käytäntö

      Julkaistuja suosituksia ovat mm.

      • Seulonta sekundaarisen hypertension syyn varalta - mukaan lukien munuaisvaltimoiden suu- ja sorkkatauti - nuorten, asteen 3, pahanlaatuisen tai resistentin verenpainetaudin tapauksessa
      • Riippumatta kohonneen verenpaineen vakavuudesta, seulonta munuaisvaltimoiden ahtauman varalta tapauksissa, joissa tilasta on kliinisiä vihjeitä, kuten paraombilisen mustelman tai epäsymmetristen munuaisten esiintyminen
      • Kohdunkaulan ja kallonsisäisen suu- ja sorkkataudin seulonta munuaisvaltimoiden suu- ja sorkkataudin tapauksessa
      • Munuaisten revaskularisaatio hemodynaamisen ahtauman yhteydessä, joka liittyy korkeaan verenpaineeseen 30-vuotiaalla tai sitä nuoremmalla potilaalla tai kiihtyneeseen, pahanlaatuiseen tai vastustuskykyiseen verenpaineeseen tai liittyy pieneen munuaiseen tai hoidon intoleranssiin
      • Dokumentoidun munuaisvaltimoiden suu- ja sorkkataudin tapauksessa verenpaineen (BP), munuaisten toiminnan ja munuaisten pituuden seuranta ultraäänitutkimuksella vuosittain tai verenpainetaudin jatkuessa tai uusiutuessa revaskularisoinnin jälkeen tai jos verenpaine on huonosti hallinnassa .

      Munuaisvaltimoiden suu- ja sorkkataudin etenemisen tapauksessa voidaan harkita lisää munuaisten kuvantamistestiä ja munuaisten revaskularisaatiota yllä olevien revaskularisaatioon liittyvien indikaatioiden mukaisesti. Tutkijat katsovat myös, että munuaisvaltimoiden suu- ja sorkkataudin dokumentoitu eteneminen on merkki uusien leesioiden tai olemassa olevien kohdunkaulan valtimoiden leesioiden etenemisen seulomiseksi.

   7. Geneettiset tekijät

      Suu- ja sorkkatauti näyttää olevan perhesairaus 10 %:ssa tapauksista (OMIM #135580). Munuaisten suu- ja sorkkataudin esiintyminen sisaruspareissa tai identtisissä kaksosissa viittasi ensin sen mahdolliseen periytyvyyteen. Retrospektiivinen analyysimme 104 potilaasta, joilla oli munuaisten suu- ja sorkkatautia, osoitti 11 %:n esiintyvyyttä perhetapauksissa, eli 11 %:lla tapauksista oli vähintään yksi sisarus, jolla oli angiografisesti todisteita munuaisvaltimoiden suu- ja sorkkataudista. Korkean resoluution kaiunseurantaa käyttämällä havaitaan myös kohonneita kaulavaltimon kaiunseurantapisteitä indeksitapausten ensimmäisen asteen sukulaisissa. Suu- ja sorkkatauti diagnosoidaan aikaisemmin, munuaisvaltimovauriot ovat useammin molemminpuolisia ja suu- ja sorkkatautivaurioita tavataan useammin suvun ulkopuolisissa valtimoissa kuin näennäisesti satunnaisissa tapauksissa. Taustalla olevan geneettisen sairauden esiintyminen saattaa siten liittyä taudin etenemiseen suu- ja sorkkataudissa.

      Tutkijat ovat jo keränneet lymfosyytti-DNA:ta ja arvioineet lähtötilanteen ominaisuudet, mukaan lukien munuaisvaltimoiden morfologia, noin 400 potilaalta, joilla on munuaisvaltimoiden suu- ja sorkkatautia ja jotka antoivat tietoon perustuvan kirjallisen suostumuksen suvun tutkimukseen munuaisvaltimoiden suu- ja sorkkataudista (sponsori INSERM, RBM#00-028, CPP Paris -Cochin). Tähän edelliseen tutkimukseen sisältyneiden potilaiden tietoja käytetään laajennettuun tapauskontrollitutkimukseen.

   8. Perustelut laajennetulle genominlaajuiselle tutkimukselle

   Kuten edellä on osoitettu, on olemassa useita argumentteja suu- ja sorkkataudin herkkyysgeenien esiintymiselle. Näistä todisteista huolimatta tähän mennessä on tehty vain rajoitettuja ja negatiivisia kandidaattigeenitutkimuksia, mikä johtuu luultavasti taudin alhaisesta esiintymistiheydestä, sen fenotyyppisestä heterogeenisyydestä ja suuren kansallisen tai kansainvälisen kokoelman puuttumisesta sairastuneista koehenkilöistä. Sillä välin Human Genome Projectin avulla hankittu tieto ihmisen geenien rakenteesta ja muunnelmista sekä mahdollisuus genotyypittää nopeasti satoja tai tuhansia yhden nukleotidin polymorfismeja (SNP) korkean suorituskyvyn teknologioiden avulla mahdollistavat laajoja tapauskontrollitutkimuksia. Tapauskontrollitutkimukset ovat todellakin tehokkaita menetelmiä tutkia geneettisten SNP:iden vaikutusta monimutkaisiin ominaisuuksiin. Sitä voidaan soveltaa joko ehdokasgeeneihin tai microarray-tekniikan kautta. Tällä tekniikalla se voi testata kolmesta viiteen sataatuhatta SNP:tä (300-500K) pitkin ihmisen genomia (genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset (GWA)). Ehdokasgeeneihin verrattuna GW-SNP:iden tyypitys tarjoaa sen edun, että uusia polkuja voidaan paljastaa. Vaikka tämä strategia vaatii yleensä suuren määrän tapauksia ja kontrolleja monimutkaisissa piirteissä, sitä on käytetty menestyksekkäästi myös joihinkin kategorisisiin piirteisiin kokeellisissa olosuhteissa, joissa on tutkittu pientä määrää hyvin karakterisoituja koehenkilöitä. Tietojemme mukaan GWA-tutkimuksia ei ole koskaan tehty suu- ja sorkkataudin osalta. 400 suu- ja sorkkataudin kerääminen HEGP:ssä yhdessä kansallisen tulevaisuudentutkimuksen kanssa tekee tästä tavoitteesta nyt realistisen.

2. ARCADIA-rekisterin tavoitteet

   1. Kerää standardoituja kliinisiä, radiologisia ja biologisia tietoja suu- ja sorkkatautipotilaista kansallisen rekisterin kautta.

      Kliinisten, radiologisten ja biologisten standardisoitujen tietueiden tulevan keräämisen pitäisi johtaa lyhyessä ajassa ainutlaatuiseen hyvin fenotyyppiseen suu- ja sorkkatautitapausten lähteeseen, joka voisi auttaa standardisoimaan diagnostisia ja terapeuttisia menettelyjä kansallisella tasolla. Tämä ainutlaatuinen tietokanta ja keskusten välinen yhteistyö edistää suuresti perus-, kliinistä ja terapeuttista tutkimusta ja auttaa tunnistamaan uusia patofysiologisia mekanismeja.

      Tämä oireilevien potilaiden kokoelma perustetaan keskuksista, jotka ovat erikoistuneet verenpainetaudin hoitoon (renovaskulaariset vauriot) tai aivoverisuonisairauksien hoitoon (kohdunkaulan vauriot). Sen odotetaan rekrytoivan kolmen vuoden aikana 400 potilasta, joilla on renovaskulaarisia vaurioita ja 100 potilasta, joilla on kohdunkaulan suu- ja sorkkatauti.

   2. Arvioida monikohtaisen sairauden esiintyvyys, eli kohdunkaulan valtimoiden suu- ja sorkkataudin esiintyvyys potilailla, joilla on munuaisvaltimoiden suu- ja sorkkatauti ja päinvastoin.

      Kuten edellä mainittiin, kohdunkaulan suu- ja sorkkataudin seulontaa suositellaan tällä hetkellä potilaille, joilla on munuaisten suu- ja sorkkatauti. Vaikka ei ole samanlaista suositusta munuaisvaltimoiden suu- ja sorkkataudin seulomiseksi kohdunkaulan suu- ja sorkkatautia sairastavilla potilailla, tällainen seulonta vaaditaan ainakin potilailta, joilla on korkea verenpaine, eli joilla on aavistustakaan renovaskulaarisesta sairaudesta. Se on hyödyllinen myös tapauksissa, joissa ei ole selvää hypertensiota, koska munuaisvaltimoiden suu- ja sorkkatautileesioiden esiintyminen auttaisi myös vahvistamaan kohdunkaulan leesioiden suu- ja sorkkatautiluonteen. Siksi tutkijat katsovat, että ei-invasiivinen munuaisvaltimoiden tutkimus potilailla, joilla on todennäköinen tai epäilty kohdunkaulan suu- ja sorkkatauti, kuuluu kohtuudella parhaiden kliinisten käytäntöjen piiriin.

   3. Tunnistaa herkkyysgeenejä munuaisvaltimoiden suu- ja sorkkataudille ja polymorfismille, jotka voivat vaikuttaa taudin etenemiseen, ja arvioida mahdollisia fenotyyppi-genotyyppikorrelaatioita.
   4. Järjestetään kliininen, radiologinen ja biologinen tietokanta sekä biopankki, joka muodostaa ainutlaatuisen resurssin kliinisen jatkotutkimuksen käynnistämiseksi.

Tavoitteenamme on jakaa yhteinen anonyymi standardoitu tietokanta, jonka kohteet osallistuvat keskukset ovat hyväksyneet ja joka toimii ainutlaatuisena kansallisena suu- ja sorkkatautitietokannana kaikkien hypertension referenssikeskusten (ESH Hypertension Reference Centres) ja verisuoneurologien käytettävissä. opiskella. Tämän tietokannan luominen ja kehittäminen on ainutlaatuinen väline tulevia kansallisia tutkimuksia varten, ja se kannustaa vastaaviin aloitteisiin Euroopan tasolla.