Estudio transversal de pacientes con displasia fibromuscular renal o craneocervical (ARCADIA)

1. Antecedentes

   1. Definición

      La fiebre aftosa es un grupo de enfermedades arteriales no inflamatorias y no ateroscleróticas que afectan con mayor frecuencia a las arterias renal, cervical (carótida y vertebral). La clasificación histológica discrimina tres subtipos principales, intimal, medial y perimedial, que pueden estar asociados en un mismo paciente. La clasificación angiográfica incluye el tipo multifocal, con múltiples estenosis y el aspecto de "collar de cuentas" que se relaciona con la fiebre aftosa medial, y los tipos tubular y focal, que no están claramente relacionados con lesiones histológicas específicas (fiebre aftosa no clasificada).

      Los aneurismas y las disecciones se consideran complicaciones de la fiebre aftosa, pero con frecuencia surgen en personas sin fiebre aftosa. Por lo tanto, su presencia sin evidencia directa de FMD no es suficiente para diagnosticar la condición.

   2. Presentaciones

      La prevalencia de la fiebre aftosa de la arteria renal sintomática es de aproximadamente 4/1000 y la prevalencia de la fiebre aftosa cervical es probablemente la mitad.

      La hipertensión renovascular es la manifestación más común de la fiebre aftosa de la arteria renal. Las estenosis multifocales con aspecto de "collar de cuentas" se observan en la angiografía en más del 80% de los casos, sobre todo en mujeres de entre 30 y 50 años; generalmente involucran los dos tercios medio y distal de la arteria renal principal y, en algunos casos, también las ramas de la arteria renal. Las disecciones espontáneas de la arteria renal son raras, pero con frecuencia coexisten con la fiebre aftosa.

      La FMD cervical puede complicarse con disección con dolor de cabeza, síndrome de Horner o accidente cerebrovascular isquémico, o asociada con aneurismas intracraneales. Como los aneurismas intracraneales pueden romperse y provocar una hemorragia subaracnoidea, la American Heart Association recomienda realizar una angiografía por resonancia magnética (ARM) de las arterias intracraneales en pacientes con fiebre aftosa de la arteria cervical.

      Las arterias mesentéricas e ilíacas se examinaron durante la angiografía de la arteria renal y las arterias cervicales se examinaron sistemáticamente mediante ultrasonografía. En la cohorte del Hospital Europeo Georges-Pompidou (HEGP) (resultados no publicados), las arterias cervicales no se examinaron sistemáticamente. La prevalencia de la fiebre aftosa multisitio diagnosticada fue del 28,0 % en el estudio del Hospital Universitario de Zúrich y del 16,4 % en pacientes con HEGP. Esta es probablemente una estimación mínima porque la mayoría de las lesiones de FMD de la arteria cervical afectan el segmento C1-C2 de las arterias carótidas, un segmento difícil de examinar mediante ecografía. Para estimar el poder del estudio y el número de pacientes necesarios, se considera que la prevalencia de la fiebre aftosa multisitio es del 20-25%.

   3. Diagnóstico

      La presencia de FMD de la arteria renal se puede documentar mediante las siguientes pruebas no invasivas, en orden creciente de precisión: ecografía Doppler, ARM realzada con gadolinio y angiografía por tomografía computarizada (CTA). Vasbinder et al. (2004) estudio comparativo multicéntrico prospectivo encontró que la CTA y la ARM tenían especificidades razonablemente buenas para detectar estenosis de la arteria renal debido a la fiebre aftosa (92 y 84%, respectivamente). No existe un estudio comparativo publicado de pruebas no invasivas para detectar la fiebre aftosa de la arteria cervical, aunque la ecografía Doppler puede revelar patrones irregulares de estenosis que son sugestivos. La CTA y la MRA son probablemente más eficaces que la ultrasonografía para detectar lesiones de las porciones media y distal de las arterias carótida y vertebral y también pueden documentar o descartar aneurismas intracraneales asociados.

      El estándar de oro comúnmente aceptado para diagnosticar la fiebre aftosa de la arteria renal es el angiograma intraarterial con sustracción digital. Sin embargo, esta prueba invasiva debe reservarse para pacientes en los que esté clínicamente justificado proceder a la revascularización en el mismo procedimiento. Sin embargo, la cuantificación de la estenosis suele ser difícil en la FMD medial con apariencia de "collar de cuentas" porque los pacientes con FMD a menudo presentan múltiples defectos en forma de red, lo que contribuye a la estenosis clínicamente significativa que puede no ser evidente en la angiografía.

   4. administración

      No se ha establecido el valor del tratamiento para la fiebre aftosa de la arteria renal sin hipertensión. El tratamiento de la hipertensión asociada con la fiebre aftosa de la arteria renal implica la revascularización y/o la medicación antihipertensiva. Las recomendaciones actuales reflejan el conocimiento adquirido sobre la hipertensión renovascular aterosclerótica, aunque las indicaciones para la angioplastia con balón son más amplias en la fiebre aftosa que en la enfermedad renovascular aterosclerótica porque el resultado de la angioplastia en la PA es más favorable en la fiebre aftosa que en la aterosclerosis. La revascularización se recomienda para pacientes con estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa, es decir, con estenosis bilateral o una estenosis unilateral que causa una reducción de más del 60% en el diámetro luminal, e hipertensión acelerada, hipertensión resistente, hipertensión maligna, hipertensión con un riñón pequeño unilateral inexplicable e hipertensión. con intolerancia a la medicación. También es útil en pacientes jóvenes con hipertensión de reciente comienzo y estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa por DMA: en estos casos el objetivo es curar la hipertensión. El procedimiento de revascularización estándar es la angioplastia con balón con colocación de stent de rescate si es necesario. La reconstrucción quirúrgica está indicada para pacientes con FMD compleja que se extiende a arterias segmentarias y aquellos con macroaneurismas. El tratamiento farmacológico antihipertensivo está indicado para pacientes con hipertensión prolongada o en aquellos con hipertensión persistente después de la revascularización.

      Los datos sobre el tratamiento de los pacientes con fiebre aftosa carótida o vertebral sintomática son escasos. Las disecciones de la arteria carótida o vertebral generalmente se tratan con anticoagulación. En muy raros pacientes con pseudoaneurisma en expansión o sintomático, se puede considerar la angioplastia percutánea o la reparación quirúrgica.

   5. Progresión de la fiebre aftosa

      La FMD de la arteria renal puede progresar a una estenosis más severa y atrofia renal, y/o a estenosis que afectan más arterias dentro o fuera de la vasculatura renal. El riesgo de progresión evaluado a partir de los estudios disponibles probablemente se sobreestimó porque la documentación de la progresión se obtuvo de la angiografía, un procedimiento que no se realiza de forma rutinaria en pacientes con resultados clínicos y biológicos favorables. Sin embargo, la enfermedad es progresiva y un resumen de Slovut y Olin (2004) indicó que los pacientes con FMD deben someterse a una ultrasonografía dúplex anual para detectar progresión de la enfermedad, reestenosis o pérdida de volumen renal.

      Hay muy pocos datos sobre el pronóstico de los pacientes con fiebre aftosa sintomática de la arteria carótida o vertebral. Se desconoce el riesgo de progresión de la enfermedad arterial con el tiempo. El riesgo de accidente cerebrovascular isquémico varió de 0 a aproximadamente 3% por año en los pocos estudios que evaluaron este tema.

   6. Mejores Prácticas Clínicas

      Las recomendaciones publicadas incluyen:

      • Detección de cualquier causa de hipertensión secundaria, incluida la fiebre aftosa de la arteria renal, en caso de hipertensión juvenil, de grado 3, maligna o resistente
      • Independientemente de la gravedad de la hipertensión, detección de estenosis de la arteria renal en casos con indicios clínicos de la afección, como la presencia de soplo paraombilical o de riñones asimétricos
      • Detección de la fiebre aftosa cervical e intracraneal en caso de fiebre aftosa de la arteria renal
      • Revascularización renal en caso de estenosis hemodinámica asociada a hipertensión en un paciente de 30 años o menos, o asociada a hipertensión acelerada, maligna o resistente, o asociada a riñón pequeño o intolerancia al tratamiento
      • En caso de DMA de la arteria renal documentada, proporcionar un seguimiento de la presión arterial (PA), la función renal y la altura del riñón mediante ultrasonografía anualmente o en caso de persistencia o recurrencia de la hipertensión después de la revascularización, o en caso de un mal control de la PA .

      En caso de progresión de la fiebre aftosa de la arteria renal, se pueden considerar pruebas de imagen renal adicionales y revascularización renal de acuerdo con las indicaciones anteriores para la revascularización. Los investigadores también consideran que la progresión documentada de la FMD de la arteria renal es una indicación para detectar nuevas lesiones o la progresión de lesiones preexistentes en las arterias cervicales.

   7. Factores genéticos

      La fiebre aftosa parece ser una enfermedad familiar en el 10% de los casos (OMIM #135580). La aparición de fiebre aftosa renal en parejas de hermanos o gemelos idénticos sugirió por primera vez su posible heredabilidad. Nuestro análisis retrospectivo de 104 pacientes con FMD renal mostró una prevalencia del 11% para los casos familiares, es decir, el 11% de los casos tenían al menos un hermano con evidencia angiográfica de FMD de la arteria renal. Mediante el uso de eco-seguimiento de alta resolución, también se encuentran puntuaciones elevadas de eco-seguimiento de la arteria carótida en familiares de primer grado de los casos índice. La fiebre aftosa se diagnostica antes, las lesiones de la arteria renal son más frecuentemente bilaterales y las lesiones de la fiebre aftosa se encuentran con más frecuencia en las arterias extrarrenales en los casos familiares que en los aparentemente esporádicos. Por lo tanto, la presencia de una enfermedad genética subyacente podría estar asociada con la progresión de la enfermedad en la fiebre aftosa.

      Los investigadores ya recolectaron ADN de linfocitos y evaluaron las características iniciales, incluida la morfología de la arteria renal, en aproximadamente 400 pacientes con fiebre aftosa de la arteria renal que dieron su consentimiento informado por escrito para un estudio familiar de la fiebre aftosa de la arteria renal (Patrocinador INSERM, RBM#00-028, CPP Paris -Cochín). Los datos de los pacientes incluidos en este estudio anterior se utilizarán para un estudio de casos y controles ampliado.

   8. Justificación para un estudio extendido de todo el genoma

   Como se indicó anteriormente, existen varios argumentos a favor de la presencia de genes de susceptibilidad a la fiebre aftosa. A pesar de esta evidencia, hasta ahora solo se han realizado estudios de genes candidatos limitados y negativos, probablemente debido a la baja frecuencia de la enfermedad, su heterogeneidad fenotípica y la ausencia de una gran colección nacional o internacional de sujetos afectados. Mientras tanto, el conocimiento adquirido sobre la estructura y las variaciones de los genes humanos por el Proyecto Genoma Humano y la posibilidad de genotipificar rápidamente cientos o miles de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) a través de tecnologías de alto rendimiento facilitan grandes estudios de casos y controles. Los estudios de casos y controles son de hecho métodos poderosos para investigar la implicación de los SNP genéticos en rasgos complejos. Puede aplicarse a genes candidatos oa través de la tecnología de micromatrices. Con esta técnica, puede probar de tres a cinco cientos de miles de SNP (300 a 500 K) a lo largo del genoma humano (estudios de asociación de todo el genoma (GWA)). En comparación con los genes candidatos, la tipificación de GW-SNP ofrece la ventaja de que se pueden descubrir nuevas vías. Si bien esta estrategia generalmente requiere una gran cantidad de casos y controles en rasgos complejos, también se ha utilizado con éxito para algunos rasgos categóricos en entornos experimentales que investigan una pequeña cantidad de sujetos bien caracterizados. Hasta donde sabemos, nunca se han realizado estudios GWA para la fiebre aftosa. La recopilación de 400 FMD en HEGP junto con el estudio prospectivo nacional ahora hace que este objetivo sea realista.

2. Objetivos del registro ARCADIA

   1. Recolectar datos clínicos, radiológicos y biológicos estandarizados en pacientes con fiebre aftosa a través de un registro nacional.

      La recopilación prospectiva de registros estandarizados clínicos, radiológicos y biológicos debería conducir en un corto período de tiempo a una fuente única de casos de fiebre aftosa bien fenotipados que podrían ayudar a estandarizar los procedimientos diagnósticos y terapéuticos a nivel nacional. Esta base de datos única y la colaboración entre centros estimularán enormemente la investigación básica, clínica y terapéutica y ayudarán en la identificación de nuevos mecanismos fisiopatológicos.

      Esta colección de pacientes sintomáticos se constituirá a partir de centros dedicados a la atención de la hipertensión (lesiones renovasculares) oa la atención de enfermedades cerebrovasculares (lesiones cervicales). Se espera reclutar 400 pacientes que presenten lesiones renovasculares y 100 pacientes que presenten FMD cervical durante tres años.

   2. Estimar la prevalencia de la enfermedad en sitios múltiples, es decir, la prevalencia de la fiebre aftosa de la arteria cervical en pacientes con fiebre aftosa de la arteria renal y viceversa.

      Como se indicó anteriormente, actualmente se recomienda la detección de la fiebre aftosa cervicocranial en pacientes con fiebre aftosa renal. Aunque no existe una recomendación similar para la detección de la fiebre aftosa de la arteria renal en pacientes con fiebre aftosa cervical, dicha detección se requiere al menos en pacientes con presión arterial alta, es decir, con una pista para la enfermedad renovascular. También es útil en casos sin hipertensión definida, ya que la presencia de lesiones de fiebre aftosa en la arteria renal también ayudaría a confirmar la naturaleza de la fiebre aftosa de las lesiones cervicales. Por lo tanto, los investigadores consideran que una investigación no invasiva de las arterias renales en pacientes con probable o sospecha de fiebre aftosa cervical entra razonablemente dentro de las mejores prácticas clínicas.

   3. Identificar los genes de susceptibilidad a la fiebre aftosa de la arteria renal y los polimorfismos que podrían desempeñar un papel en la progresión de la enfermedad y evaluar las posibles correlaciones fenotipo-genotipo.
   4. Organizar una base de datos clínicos, radiológicos y biológicos y un biobanco que constituirán un recurso único para iniciar nuevas investigaciones clínicas.

Nuestro objetivo es compartir una base de datos estandarizada anónima común, cuyos elementos hayan sido aceptados por los centros participantes, que servirá como una base de datos nacional única de FMD disponible para todos los Centros de Referencia de Hipertensión (Centros de Referencia de Hipertensión ESH) y neurólogos vasculares involucrados en el estudiar. La creación y el desarrollo de esta base de datos será una herramienta única para futuros estudios nacionales y estimulará iniciativas similares a nivel europeo.