Průřezová studie pacientů s renální nebo kraniocervikální fibromuskulární dysplazií (ARCADIA)

1. Pozadí

   1. Definice

      FMD je skupina neaterosklerotických, nezánětlivých arteriálních onemocnění, která nejčastěji postihují renální, cervikální (krční a vertebrální) tepny. Histologická klasifikace rozlišuje tři hlavní podtypy, intimální, mediální a perimediální, které mohou být spojeny u jednoho pacienta. Angiografická klasifikace zahrnuje multifokální typ s mnohočetnými stenózami a výskytem „řetězce kuliček“, který souvisí s mediální slintavkou a kulhavkou, a tubulární a fokální typy, které jasně nesouvisí se specifickými histologickými lézemi (neklasifikovaná slintavka a kulhavka).

      Aneuryzmata a disekce jsou považovány za komplikace FMD, ale často se objevují u jedinců bez FMD. Jejich přítomnost bez přímého průkazu FMD proto k diagnostice stavu nestačí.

   2. Prezentace

      Prevalence symptomatické FMD renální artérie je asi 4/1000 a prevalence cervikální FMD je pravděpodobně poloviční.

      Renovaskulární hypertenze je nejčastějším projevem FMD renální artérie. Multifokální stenózy se vzhledem „řetězce korálků“ jsou pozorovány při angiografii ve více než 80 % případů, většinou u žen ve věku 30 až 50 let; obecně zahrnují střední a distální dvě třetiny hlavní renální tepny a v některých případech také větve renální tepny. Spontánní disekce renální arterie jsou vzácné, ale často koexistují s FMD.

      Cervikální FMD může být komplikována disekcí s bolestí hlavy, Hornerovým syndromem nebo ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo může být spojena s intrakraniálními aneuryzmaty. Protože intrakraniální aneuryzmata mohou prasknout a vést k subarachnoidálnímu krvácení, American Heart Association doporučuje provádět magnetickou rezonanční angiografii (MRA) intrakraniálních tepen u pacientů s FMD krční tepny.

      Mezenteriální a ilické tepny byly vyšetřeny při angiografii renálních tepen a cervikální tepny byly systematicky vyšetřovány ultrasonograficky. V kohortě European Georges-Pompidou Hospital (HEGP) (nepublikované výsledky) nebyly cervikální tepny systematicky vyšetřovány. Prevalence diagnostikované multi-site FMD byla 28,0 % ve studii Zurich University Hospital a 16,4 % u pacientů s HEGP. Jedná se pravděpodobně o spodní odhad, protože většina lézí FMD krční tepny postihuje segment C1-C2 karotických arterií, což je segment obtížně vyšetřovatelný pomocí ultrasonografie. Aby bylo možné odhadnout sílu studie a počet potřebných pacientů, uvažuje se prevalence slintavky a kulhavky na více místech 20–25 %.

   3. Diagnóza

      Přítomnost FMD renální arterie může být dokumentována následujícími neinvazivními testy se zvyšující se přesností: Dopplerovský ultrazvuk, gadolinium-enhanced MRA a počítačová tomografická angiografie (CTA). Vasbinder a kol. (2004) prospektivní multicentrická srovnávací studie zjistila, že CTA a MRA měly přiměřeně dobré specifity pro detekci stenózy renální arterie v důsledku FMD (92, resp. 84 %). Neexistuje žádná publikovaná srovnávací studie neinvazivních testů pro detekci FMD krční tepny, ačkoli Dopplerův ultrazvuk může odhalit nepravidelné vzory stenózy, které jsou sugestivní. CTA a MRA jsou pravděpodobně účinnější než ultrasonografie pro detekci lézí střední a distální části karotických a vertebrálních tepen a mohou také dokumentovat nebo vyloučit související intrakraniální aneuryzmata.

      Obecně přijímaným zlatým standardem pro diagnostiku FMD renální artérie je intraarteriální angiogram s digitálním odečtením. Tento invazivní test by však měl být vyhrazen pro pacienty, u kterých je klinicky oprávněné přistoupit k revaskularizaci stejným postupem. Kvantifikace stenózy je však často obtížná u mediální slintavky a kulhavky se vzhledem „provázků“, protože u pacientů se slintavkou a kulhavkou jsou často přítomny četné defekty podobné pavučině, což přispívá ke klinicky významným stenózám, které nemusí být patrné na angiografii.

   4. Řízení

      Hodnota léčby u FMD renální artérie bez hypertenze nebyla stanovena. Léčba hypertenze spojené s FMD renální artérie zahrnuje revaskularizaci a/nebo antihypertenzní medikaci. Současná doporučení odrážejí získané poznatky týkající se aterosklerotické renovaskulární hypertenze, ačkoli indikace pro balónkovou angioplastiku jsou u FMD širší než u aterosklerotického renovaskulárního onemocnění, protože výsledek TK po angioplastice je příznivější u FMD než u aterosklerózy. Revaskularizace se doporučuje u pacientů s hemodynamicky významnou stenózou renální arterie - tj. s bilaterálními stenózami nebo jednostrannou stenózou způsobující více než 60% zmenšení luminálního průměru - a akcelerovanou hypertenzí, rezistentní hypertenzí, maligní hypertenzí, hypertenzí s nevysvětlitelnou jednostrannou malou ledvinou a hypertenzí s nesnášenlivostí léků. Je také užitečná u mladých pacientů s nedávno vzniklou hypertenzí a hemodynamicky významnou stenózou renální arterie v důsledku FMD: v těchto případech je cílem vyléčit hypertenzi. Standardním revaskularizačním postupem je balonková angioplastika s případným zavedením záchranného stentu. Chirurgická rekonstrukce je indikována u pacientů s komplexní FMD, která zasahuje do segmentálních tepen au pacientů s makroaneuryzmatem. Antihypertenzní medikamentózní léčba je indikována u pacientů s dlouhodobou hypertenzí nebo u pacientů s přetrvávající hypertenzí po revaskularizaci.

      Údaje o léčbě pacientů se symptomatickou slintavkou karotidou nebo vertebrální tepnou jsou vzácné. Disekce karotid nebo vertebrálních tepen se obvykle léčí antikoagulací. U velmi vzácných pacientů s expandujícím nebo symptomatickým pseudoaneuryzmatem lze zvážit perkutánní angioplastiku nebo chirurgickou opravu.

   5. Progrese u FMD

      FMD renální arterie může progredovat do závažnější stenózy a renální atrofie a/nebo do stenóz postihujících více arterií uvnitř nebo vně renální vaskulatury. Riziko progrese hodnocené z dostupných studií bylo pravděpodobně nadhodnoceno, protože dokumentace progrese byla získána z angiografie, což je postup, který se u pacientů s příznivými klinickými a biologickými výsledky běžně neprovádí. Onemocnění je však progresivní a přehled Slovut a Olin (2004) uvádí, že pacienti s FMD by měli podstupovat každoroční duplexní ultrasonografii k detekci progrese onemocnění, restenózy nebo ztráty objemu ledvin.

      Existuje velmi málo údajů o prognóze pacientů se symptomatickou FMD karotidy nebo vertebrální arterie. Riziko progrese arteriálního onemocnění v průběhu času není známo. Riziko ischemické cévní mozkové příhody se pohybovalo v rozmezí od 0 do přibližně 3 % ročně v několika studiích, které tento problém posuzovaly.

   6. Nejlepší klinická praxe

      Mezi zveřejněná doporučení patří:

      • Screening jakékoli příčiny sekundární hypertenze – včetně FMD renální arterie – v případě juvenilní, maligní nebo rezistentní hypertenze 3. stupně
      • Bez ohledu na závažnost hypertenze, screening stenózy renální arterie v případech s klinickým vodítkem pro tento stav, jako je přítomnost paraombilikálního bruitu nebo asymetrických ledvin
      • Screening cervikální a intrakraniální FMD v případě FMD renální artérie
      • Renální revaskularizace v případě hemodynamické stenózy spojené s hypertenzí u pacienta ve věku 30 a méně let nebo spojené s akcelerovanou, maligní nebo rezistentní hypertenzí nebo spojené s malou ledvinou nebo nesnášenlivostí léčby
      • V případě prokázané FMD renální arterie zajištění sledování krevního tlaku (TK), renálních funkcí a výšky ledvin pomocí ultrasonografie na roční bázi nebo v případě přetrvávání hypertenze nebo recidivy po revaskularizaci, nebo v případě špatné kontroly TK .

      V případě progrese FMD renální artérie lze zvážit další zobrazovací vyšetření ledvin a renální revaskularizaci v souladu s výše uvedenými indikacemi k revaskularizaci. Vyšetřovatelé se rovněž domnívají, že zdokumentovaná progrese slintavky a kulhavky renální arterie je indikací pro screening nových lézí nebo progresi již existujících lézí v cervikálních artériích.

   7. Genetické faktory

      V 10 % případů se zdá, že FMD je familiární onemocnění (OMIM #135580). Výskyt renální FMD u sourozeneckých párů nebo jednovaječných dvojčat nejprve naznačil její možnou dědičnost. Naše retrospektivní analýza 104 pacientů s renální FMD ukázala 11% prevalenci familiárních případů, tj. 11% případů mělo alespoň jednoho sourozence s angiografickým průkazem FMD renální artérie. Při použití echo-trackingu s vysokým rozlišením jsou také nalezena zvýšená echo-tracking skóre karotické tepny u příbuzných prvního stupně s indexovými případy. FMD je diagnostikována dříve, léze renální arterie jsou častěji bilaterální a léze FMD jsou častěji nalézány v extrarenálních artériích ve familiární než ve zjevně sporadických případech. Přítomnost základního genetického onemocnění by proto mohla být spojena s progresí onemocnění u FMD.

      Vyšetřovatelé již shromáždili DNA lymfocytů a vyhodnotili základní charakteristiky, včetně morfologie renální arterie, u přibližně 400 pacientů s FMD renální artérie, kteří dali informovaný písemný souhlas s rodinnou studií FMD renální artérie (sponzor INSERM, RBM#00-028, CPP Paris -Cochin). Data od pacientů zařazených do této předchozí studie budou použita pro rozšířenou studii případ-kontrola.

   8. Odůvodnění pro rozšířenou studii o celém genomu

   Jak je uvedeno výše, existuje několik argumentů pro přítomnost genů náchylnosti ke slintavce a kulhavce. Navzdory těmto důkazům byly dosud provedeny pouze omezené a negativní studie kandidátských genů, pravděpodobně kvůli nízké frekvenci onemocnění, jeho fenotypové heterogenitě a absenci velkého národního nebo mezinárodního souboru postižených subjektů. Mezitím znalosti získané o struktuře a variacích lidských genů v rámci projektu Human Genome Project a možnost rychlého genotypování stovek nebo tisíců jednonukleotidových polymorfismů (SNP) pomocí vysoce výkonných technologií usnadňují rozsáhlé studie případové kontroly. Případové kontrolní studie jsou skutečně účinnými metodami pro zkoumání implikace genetických SNP v komplexních vlastnostech. Může být aplikován buď na kandidátní geny, nebo prostřednictvím technologie microarray. Pomocí této techniky může testovat tři až pět set tisíc SNP (300 až 500 K) podél lidského genomu (studie genomové asociace (GWA)). Ve srovnání s kandidátními geny nabízí typování GW-SNP tu výhodu, že lze odhalit nové cesty. Zatímco tato strategie obvykle vyžaduje velký počet případů a kontrol u komplexních znaků, byla také s úspěchem použita pro některé kategorické znaky v experimentálních nastaveních zkoumajících malý počet dobře charakterizovaných subjektů. Pokud je nám známo, studie GWA nebyly pro FMD nikdy provedeny. Sběr 400 slintavky a kulhavky na HEGP spolu s národní prospektivní studií nyní činí tento cíl realistickým.

2. Cíle registru ARCADIA

   1. Sbírat standardizovaná klinická, radiologická a biologická data u pacientů s FMD prostřednictvím národního registru.

      Prospektivní sběr klinických, radiologických a biologických standardizovaných záznamů by měl v krátké době vést k unikátnímu zdroji dobře fenotypizovaných případů slintavky a kulhavky, který by mohl pomoci standardizovat diagnostické a terapeutické postupy na národní úrovni. Tato unikátní databáze a spolupráce mezi centry výrazně podnítí základní, klinický a terapeutický výzkum a pomůže při identifikaci nových patofyziologických mechanismů.

      Tento soubor symptomatických pacientů bude zřízen z center věnujících se péči o hypertenzi (renovaskulární léze) nebo péči o cerebrovaskulární onemocnění (cervikální léze). Očekává se, že během tří let získá 400 pacientů s renovaskulárními lézemi a 100 pacientů s cervikální FMD.

   2. Odhadnout prevalenci onemocnění na více místech, tj. prevalenci FMD cervikální arterie u pacientů s FMD renální artérie a naopak.

      Jak je uvedeno výše, screening na cervikokraniální FMD se v současnosti doporučuje u pacientů s renální FMD. Ačkoli neexistuje žádné podobné doporučení pro screening FMD renální artérie u pacientů s cervikální FMD, takový screening je vyžadován alespoň u pacientů s vysokým krevním tlakem, tedy s vodítkem pro renovaskulární onemocnění. Je také užitečný v případech bez definitivní hypertenze, protože přítomnost lézí FMD v renální arterii by také pomohla potvrdit povahu FMD cervikálních lézí. Vyšetřovatelé se proto domnívají, že neinvazivní vyšetření renálních arterií u pacientů s pravděpodobnou nebo suspektní cervikální FMD přiměřeně spadá do osvědčených klinických postupů.

   3. Identifikovat geny náchylnosti k FMD renální artérie a polymorfismy, které by mohly hrát roli v progresi onemocnění, a posoudit potenciální korelace fenotyp-genotyp.
   4. Uspořádat klinickou, radiologickou a biologickou databázi a biobanku, která bude představovat jedinečný zdroj pro zahájení dalšího klinického výzkumu.

Naším cílem je sdílet společnou anonymní standardizovanou databázi, jejíž položky byly akceptovány zúčastněnými centry, která bude sloužit jako unikátní národní databáze FMD dostupná všem hypertenzním referenčním centrům (ESH Hypertension Reference Centres) a cévním neurologům zapojených do studie. Vytvoření a rozvoj této databáze bude jedinečným nástrojem pro budoucí národní studie a bude stimulovat podobné iniciativy na evropské úrovni.