Étude transversale de patients atteints de dysplasie fibromusculaire rénale ou craniocervicale (ARCADIA)

1. Arrière plan

   1. Définition

      La fièvre aphteuse est un groupe de maladies artérielles non athérosclérotiques et non inflammatoires qui impliquent le plus souvent les artères rénales, cervicales (carotides et vertébrales). La classification histologique discrimine trois sous-types principaux, intimal, médial et périmédial, qui peuvent être associés chez un même patient. La classification angiographique comprend le type multifocal, avec de multiples sténoses et l'aspect en « chapelet de perles » qui est lié à la fièvre aphteuse médiale, et les types tubulaires et focaux, qui ne sont pas clairement liés à des lésions histologiques spécifiques (fièvre aphteuse non classée).

      Les anévrismes et les dissections sont considérés comme des complications de la fièvre aphteuse, mais surviennent fréquemment chez des personnes sans fièvre aphteuse. Par conséquent, leur présence sans preuve directe de fièvre aphteuse ne suffit pas pour diagnostiquer la maladie.

   2. Présentations

      La prévalence de la fièvre aphteuse rénale symptomatique est d'environ 4/1000 et la prévalence de la fièvre aphteuse cervicale est probablement la moitié.

      L'hypertension rénovasculaire est la manifestation la plus fréquente de la fièvre aphteuse rénale. Des sténoses multifocales d'aspect en « chapelet de perles » sont observées à l'angiographie dans plus de 80 % des cas, majoritairement chez des femmes âgées de 30 à 50 ans ; ils impliquent généralement les deux tiers moyens et distaux de l'artère rénale principale et, dans certains cas, également des branches de l'artère rénale. Les dissections spontanées de l'artère rénale sont rares mais coexistent fréquemment avec la fièvre aphteuse.

      La fièvre aphteuse cervicale peut être compliquée par une dissection avec céphalées, syndrome de Horner ou accident vasculaire cérébral ischémique, ou associée à des anévrismes intracrâniens. Comme les anévrismes intracrâniens peuvent se rompre et entraîner une hémorragie sous-arachnoïdienne, l'American Heart Association recommande de réaliser une angiographie par résonance magnétique (ARM) des artères intracrâniennes chez les patients atteints de fièvre aphteuse cervicale.

      Les artères mésentériques et iliaques ont été examinées lors de l'angiographie de l'artère rénale et les artères cervicales ont été systématiquement examinées par échographie. Dans la cohorte de l'Hôpital Européen Georges-Pompidou (HEGP) (résultats non publiés), les artères cervicales n'étaient pas systématiquement explorées. La prévalence de la fièvre aphteuse multisite diagnostiquée était de 28,0 % dans l'étude de l'hôpital universitaire de Zurich et de 16,4 % chez les patients HEGP. Il s'agit probablement d'une estimation basse car la plupart des lésions de fièvre aphteuse cervicale affectent le segment C1-C2 des artères carotides, un segment difficile à examiner par échographie. Afin d'estimer la puissance de l'étude et le nombre de patients nécessaires, la prévalence de la fièvre aphteuse multisite est considérée à 20-25 %.

   3. Diagnostic

      La présence de la fièvre aphteuse de l'artère rénale peut être documentée par les tests non invasifs suivants, par ordre croissant de précision : échographie Doppler, ARM au gadolinium et angiographie tomodensitométrique (CTA). Vasbinder et al. (2004) étude comparative prospective multicentrique a révélé que le CTA et l'ARM avaient des spécificités raisonnablement bonnes pour détecter la sténose de l'artère rénale due à la fièvre aphteuse (92 et 84 %, respectivement). Il n'y a pas d'étude comparative publiée sur les tests non invasifs de détection de la fièvre aphteuse cervicale, bien que l'échographie Doppler puisse révéler des schémas irréguliers de sténose qui sont évocateurs. Le CTA et l'ARM sont probablement plus efficaces que l'échographie pour détecter les lésions des parties médiane et distale des artères carotides et vertébrales et peuvent également documenter ou exclure les anévrismes intracrâniens associés.

      L'étalon-or communément accepté pour le diagnostic de la fièvre aphteuse rénale est l'angiographie intra-artérielle avec soustraction numérique. Cependant, ce test invasif doit être réservé aux patients chez qui il est cliniquement justifié de procéder à une revascularisation dans le même geste. La quantification de la sténose est, cependant, souvent difficile dans la fièvre aphteuse médiale avec l'apparence d'un « chapelet de perles », car de multiples défauts en forme de toile sont souvent présents chez les patients atteints de fièvre aphteuse, contribuant à des sténoses cliniquement significatives qui peuvent ne pas être apparentes à l'angiographie.

   4. Gestion

      La valeur du traitement n'a pas été établie pour la fièvre aphteuse rénale sans hypertension. La prise en charge de l'hypertension associée à la fièvre aphteuse de l'artère rénale implique une revascularisation et/ou des médicaments antihypertenseurs. Les recommandations actuelles reflètent les connaissances acquises concernant l'hypertension rénovasculaire athéroscléreuse, bien que les indications de l'angioplastie par ballonnet soient plus larges dans la fièvre aphteuse que dans la maladie rénovasculaire athéroscléreuse car le résultat de l'angioplastie sur la TA est plus favorable dans la fièvre aphteuse que dans l'athérosclérose. La revascularisation est recommandée chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale hémodynamiquement significative - c'est-à-dire avec des sténoses bilatérales ou une sténose unilatérale entraînant une réduction de plus de 60 % du diamètre luminal - et une hypertension accélérée, une hypertension résistante, une hypertension maligne, une hypertension avec un petit rein unilatéral inexpliqué et une hypertension avec une intolérance aux médicaments. Il est également utile chez les patients jeunes souffrant d'hypertension d'apparition récente et de sténose de l'artère rénale hémodynamiquement significative due à la fièvre aphteuse : dans ces cas, l'objectif est de guérir l'hypertension. La procédure de revascularisation standard est l'angioplastie par ballonnet avec mise en place d'un stent de sauvetage si nécessaire. La reconstruction chirurgicale est indiquée chez les patients atteints de fièvre aphteuse complexe qui s'étend aux artères segmentaires et chez ceux qui présentent des macroanévrismes. Le traitement médicamenteux antihypertenseur est indiqué chez les patients hypertendus de longue date ou chez ceux qui ont une hypertension persistante après revascularisation.

      Les données sur la prise en charge des patients atteints de fièvre aphteuse carotidienne ou vertébrale symptomatique sont rares. Les dissections carotidiennes ou vertébrales sont généralement traitées par anticoagulation. Chez de très rares patients présentant un pseudo-anévrisme en expansion ou symptomatique, une angioplastie percutanée ou une réparation chirurgicale peut être envisagée.

   5. Progression de la fièvre aphteuse

      La fièvre aphteuse de l'artère rénale peut évoluer vers une sténose plus sévère et vers une atrophie rénale, et/ou vers des sténoses affectant davantage d'artères à l'intérieur ou à l'extérieur du système vasculaire rénal. Le risque de progression tel qu'évalué à partir des études disponibles a probablement été surestimé car la documentation de la progression a été obtenue à partir de l'angiographie, une procédure qui n'est pas systématiquement entreprise chez les patients présentant des résultats cliniques et biologiques favorables. Cependant, la maladie est progressive et une synthèse de Slovut et Olin (2004) a déclaré que les patients atteints de fièvre aphteuse devraient subir une échographie duplex annuelle pour détecter la progression de la maladie, la resténose ou la perte de volume rénal.

      Il existe très peu de données sur le pronostic des patients atteints de fièvre aphteuse carotidienne ou vertébrale symptomatique. Le risque de progression de la maladie artérielle dans le temps est inconnu. Le risque d'AVC ischémique variait de 0 à environ 3 % par an dans les quelques études qui évaluaient ce problème.

   6. Meilleure pratique clinique

      Les recommandations publiées incluent :

      • Dépistage de toute cause d'hypertension secondaire - y compris la fièvre aphteuse de l'artère rénale - en cas d'hypertension juvénile, de grade 3, maligne ou résistante
      • Quelle que soit la sévérité de l'HTA, dépistage de la sténose de l'artère rénale en cas d'indice clinique de l'affection, comme la présence d'un bruit parombilical ou de reins asymétriques
      • Dépistage de la fièvre aphteuse cervicale et intracrânienne en cas de fièvre aphteuse rénale
      • Revascularisation rénale en cas de sténose hémodynamique associée à une HTA chez un patient âgé de 30 ans ou moins, ou associée à une HTA accélérée, maligne ou résistante, ou associée à un petit rein ou à une intolérance au traitement
      • En cas de fièvre aphteuse rénale documentée, assurer un suivi de la pression artérielle (PA), de la fonction rénale et de la hauteur des reins par échographie sur une base annuelle ou en cas de persistance ou de récidive de l'hypertension après revascularisation, ou en cas de mauvais contrôle de la PA .

      En cas de progression de la fièvre aphteuse de l'artère rénale, d'autres examens d'imagerie rénale et une revascularisation rénale peuvent être envisagés conformément aux indications de revascularisation ci-dessus. Les investigateurs considèrent également que la progression documentée de la fièvre aphteuse de l'artère rénale est une indication pour dépister de nouvelles lésions ou la progression de lésions préexistantes dans les artères cervicales.

   7. Facteurs génétiques

      La fièvre aphteuse semble être une maladie familiale dans 10 % des cas (OMIM #135580). L'apparition de la fièvre aphteuse rénale chez des frères et sœurs ou des jumeaux identiques a d'abord suggéré sa possible héritabilité. Notre analyse rétrospective de 104 patients atteints de fièvre aphteuse rénale a montré une prévalence de 11 % pour les cas familiaux, c'est-à-dire que 11 % des cas avaient au moins un frère ou une sœur présentant des signes angiographiques de fièvre aphteuse rénale. En utilisant le suivi d'écho à haute résolution, des scores de suivi d'écho élevés de l'artère carotide chez les parents au premier degré des cas index sont également trouvés. La fièvre aphteuse est diagnostiquée plus tôt, les lésions des artères rénales sont plus fréquemment bilatérales et les lésions de la fièvre aphteuse sont plus fréquemment retrouvées dans les artères extra-rénales dans les cas familiaux que dans les cas apparemment sporadiques. La présence d'une maladie génétique sous-jacente pourrait donc être associée à la progression de la maladie dans la fièvre aphteuse.

      Les chercheurs ont déjà collecté l'ADN des lymphocytes et évalué les caractéristiques de base, y compris la morphologie de l'artère rénale, chez environ 400 patients atteints de fièvre aphteuse de l'artère rénale qui ont donné leur consentement écrit éclairé à une étude familiale sur la fièvre aphteuse de l'artère rénale (Sponsor INSERM, RBM#00-028, CPP Paris -Cochin). Les données des patients inclus dans cette étude précédente seront utilisées pour une étude cas-témoins étendue.

   8. Justification d'une étude étendue à l'ensemble du génome

   Comme indiqué ci-dessus, plusieurs arguments existent en faveur de la présence de gènes de susceptibilité à la fièvre aphteuse. Malgré ces preuves, seules des études de gènes candidats limitées et négatives ont été menées jusqu'à présent, probablement en raison de la faible fréquence de la maladie, de son hétérogénéité phénotypique et de l'absence d'une large collection nationale ou internationale de sujets atteints. En attendant, les connaissances acquises sur la structure et les variations des gènes humains par le projet du génome humain et la possibilité de génotyper rapidement des centaines ou des milliers de polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) grâce à des technologies à haut débit facilitent les grandes études cas-témoins. Les études cas-témoins sont en effet des méthodes puissantes pour étudier l'implication des SNP génétiques dans les traits complexes. Elle peut être appliquée soit sur des gènes candidats, soit par la technologie des microarrays. Avec cette technique, il peut tester trois à cinq centaines de milliers de SNP (300 à 500K) le long du génome humain (études d'association à l'échelle du génome (GWA)). Par rapport aux gènes candidats, le typage des GW-SNP offre l'avantage de pouvoir découvrir de nouvelles voies. Alors que cette stratégie nécessite généralement un grand nombre de cas et de témoins dans des traits complexes, elle a également été utilisée avec succès pour certains traits catégoriels dans des contextes expérimentaux étudiant un petit nombre de sujets bien caractérisés. À notre connaissance, aucune étude GWA n'a été réalisée pour la fièvre aphteuse. La collecte de 400 fièvre aphteuses à l'HEGP ainsi que l'étude prospective nationale rendent désormais cet objectif réaliste.

2. Objectifs du registre ARCADIA

   1. Recueillir des données cliniques, radiologiques et biologiques normalisées chez les patients atteints de fièvre aphteuse par le biais d'un registre national.

      La collecte prospective de dossiers standardisés cliniques, radiologiques et biologiques devrait conduire à court terme à une source unique de cas de fièvre aphteuse bien phénotypés qui pourrait aider à standardiser les procédures diagnostiques et thérapeutiques au niveau national. Cette base de données unique et la collaboration entre centres stimuleront grandement la recherche fondamentale, clinique et thérapeutique et contribueront à l'identification de nouveaux mécanismes physiopathologiques.

      Cette collection de patients symptomatiques sera constituée à partir de centres dédiés à la prise en charge de l'hypertension (lésions rénovasculaires) ou de la prise en charge des maladies cérébrovasculaires (lésions cervicales). Il est prévu de recruter 400 patients présentant des lésions rénovasculaires et 100 patients présentant une fièvre aphteuse cervicale sur trois ans.

   2. Estimer la prévalence de la maladie à sites multiples, c'est-à-dire la prévalence de la fièvre aphteuse cervicale chez les patients atteints de fièvre aphteuse rénale et vice versa.

      Comme indiqué ci-dessus, le dépistage de la fièvre aphteuse cervico-crânienne est actuellement recommandé chez les patients atteints de fièvre aphteuse rénale. Bien qu'il n'y ait pas de recommandation similaire pour dépister la fièvre aphteuse de l'artère rénale chez les patients atteints de fièvre aphteuse cervicale, un tel dépistage est nécessaire au moins chez les patients souffrant d'hypertension artérielle, c'est-à-dire avec un indice de maladie rénovasculaire. Il est également utile dans les cas sans hypertension définie car la présence de lésions de fièvre aphteuse de l'artère rénale aiderait également à confirmer la nature de la fièvre aphteuse des lésions cervicales. Les investigateurs considèrent donc qu'une exploration non invasive des artères rénales chez les patients atteints de fièvre aphteuse cervicale probable ou suspectée s'inscrit raisonnablement dans les meilleures pratiques cliniques.

   3. Identifier les gènes de susceptibilité à la fièvre aphteuse de l'artère rénale et les polymorphismes qui pourraient jouer un rôle dans la progression de la maladie et évaluer les corrélations potentielles phénotype-génotype.
   4. Organiser une base de données cliniques, radiologiques et biologiques et une biobanque qui constitueront une ressource unique pour initier de nouvelles recherches cliniques.

Notre objectif est de partager une base de données anonyme standardisée commune, dont les éléments ont été acceptés par les centres participants, qui servira de base de données nationale unique sur la fièvre aphteuse disponible pour tous les Centres de Référence Hypertension (Centres de Référence Hypertension ESH) et les neurologues vasculaires impliqués dans le étudier. La création et le développement de cette base de données sera un outil unique pour les futures études nationales et stimulera des initiatives similaires au niveau européen.