Studio trasversale di pazienti con displasia fibromuscolare renale o craniocervicale (ARCADIA)

1. Sfondo

   1. Definizione

      L'afta epizootica è un gruppo di malattie arteriose non aterosclerotiche e non infiammatorie che più comunemente coinvolgono le arterie renali, cervicali (carotide e vertebrale). La classificazione istologica discrimina tre sottotipi principali, intimale, mediale e perimetrale, che possono essere associati in un singolo paziente. La classificazione angiografica comprende il tipo multifocale, con stenosi multiple e l'aspetto a "filo di perline" correlato all'afta epizootica mediale, e i tipi tubulari e focali, che non sono chiaramente correlati a specifiche lesioni istologiche (afta epizootica non classificata).

      Gli aneurismi e le dissezioni sono considerate complicanze dell'afta epizootica, ma spesso insorgono in soggetti senza afta epizootica. Pertanto, la loro presenza senza evidenza diretta di afta epizootica non è sufficiente per diagnosticare la condizione.

   2. Presentazioni

      La prevalenza dell'afta epizootica dell'arteria renale sintomatica è di circa 4/1000 e la prevalenza dell'afta epizootica cervicale è probabilmente la metà.

      L'ipertensione nefrovascolare è la manifestazione più comune dell'afta epizootica dell'arteria renale. Stenosi multifocali con aspetto a 'filo di perle' si osservano all'angiografia in oltre l'80% dei casi, soprattutto nelle donne di età compresa tra i 30 ei 50 anni; generalmente interessano i due terzi medio e distale dell'arteria renale principale e in alcuni casi anche i rami dell'arteria renale. Le dissezioni spontanee dell'arteria renale sono rare ma spesso coesistono con l'afta epizootica.

      L'afta epizootica cervicale può essere complicata da dissezione con mal di testa, sindrome di Horner o ictus ischemico o associata ad aneurismi intracranici. Poiché gli aneurismi intracranici possono rompersi e portare a emorragia subaracnoidea, l'American Heart Association raccomanda di eseguire l'angiografia a risonanza magnetica (MRA) delle arterie intracraniche nei pazienti con afta epizootica dell'arteria cervicale.

      Le arterie mesenteriche e iliache sono state esaminate durante l'angiografia dell'arteria renale e le arterie cervicali sono state sistematicamente esaminate mediante ecografia. Nella coorte dell'European Georges-Pompidou Hospital (HEGP) (risultati non pubblicati), le arterie cervicali non sono state esaminate sistematicamente. La prevalenza dell'afta epizootica multisito diagnosticata era del 28,0% nello studio dell'ospedale universitario di Zurigo e del 16,4% nei pazienti HEGP. Questa è probabilmente una stima minima perché la maggior parte delle lesioni dell'afta epizootica dell'arteria cervicale colpisce il segmento C1-C2 delle arterie carotidi, un segmento difficile da esaminare con l'ecografia. Per stimare la potenza dello studio e il numero di pazienti necessari, si considera la prevalenza dell'afta epizootica multisito al 20-25%.

   3. Diagnosi

      La presenza di afta epizootica dell'arteria renale può essere documentata dai seguenti test non invasivi, in ordine crescente di accuratezza: ecografia Doppler, MRA con gadolinio e angiografia tomografica computerizzata (CTA). Vasbinder et al. (2004) uno studio comparativo prospettico multicentrico ha rilevato che CTA e MRA avevano specificità ragionevolmente buone per rilevare la stenosi dell'arteria renale dovuta all'afta epizootica (92 e 84%, rispettivamente). Non esiste uno studio comparativo pubblicato sui test non invasivi per la rilevazione dell'afta epizootica dell'arteria cervicale, sebbene l'ecografia Doppler possa rivelare modelli irregolari di stenosi che sono suggestivi. La CTA e la MRA sono probabilmente più efficaci dell'ecografia per rilevare le lesioni delle porzioni media e distale delle arterie carotidee e vertebrali e possono anche documentare o escludere aneurismi intracranici associati.

      Il gold standard comunemente accettato per la diagnosi di afta epizootica dell'arteria renale è l'angiogramma intra-arterioso con sottrazione digitale. Tuttavia, questo test invasivo dovrebbe essere riservato ai pazienti in cui è clinicamente giustificato procedere con la rivascolarizzazione nella stessa procedura. La quantificazione della stenosi è, tuttavia, spesso difficile nell'afta epizootica mediale con l'aspetto di una "fila di perline" perché nei pazienti con afta epizootica sono spesso presenti molteplici difetti simili a ragnatele, che contribuiscono a stenosi clinicamente significative che potrebbero non essere evidenti all'angiografia.

   4. Gestione

      Il valore del trattamento non è stato stabilito per l'afta epizootica dell'arteria renale senza ipertensione. La gestione dell'ipertensione associata all'afta epizootica dell'arteria renale comporta rivascolarizzazione e/o farmaci antipertensivi. Le attuali raccomandazioni riflettono le conoscenze acquisite sull'ipertensione renovascolare aterosclerotica, sebbene le indicazioni per l'angioplastica con palloncino siano più ampie nell'afta epizootica che nella malattia renovascolare aterosclerotica perché l'esito pressorio dell'angioplastica è più favorevole nell'afta epizootica che nell'aterosclerosi. La rivascolarizzazione è raccomandata per i pazienti con stenosi dell'arteria renale emodinamicamente significativa - cioè con stenosi bilaterale o stenosi unilaterale che causa una riduzione di oltre il 60% del diametro luminale - e ipertensione accelerata, ipertensione resistente, ipertensione maligna, ipertensione con piccolo rene monolaterale inspiegabile e ipertensione con intolleranza ai farmaci. È utile anche nei pazienti giovani con ipertensione di recente insorgenza e stenosi dell'arteria renale emodinamicamente significativa da afta epizootica: in questi casi l'obiettivo è curare l'ipertensione. La procedura standard di rivascolarizzazione è l'angioplastica con palloncino con posizionamento di uno stent di salvataggio, se necessario. La ricostruzione chirurgica è indicata per i pazienti con afta epizootica complessa che si estende alle arterie segmentali e per quelli con macroaneurismi. Il trattamento farmacologico antipertensivo è indicato per i pazienti con ipertensione di lunga data o in quelli con ipertensione persistente dopo rivascolarizzazione.

      I dati sulla gestione dei pazienti con afta epizootica carotidea o vertebrale sintomatica sono scarsi. Le dissezioni dell'arteria carotidea o vertebrale sono generalmente trattate con anticoagulanti. In pazienti molto rari con pseudo-aneurisma in espansione o sintomatico, si può prendere in considerazione l'angioplastica percutanea o la riparazione chirurgica.

   5. Progressione nell'afta epizootica

      L'afta epizootica dell'arteria renale può progredire verso stenosi più gravi e atrofia renale e/o stenosi che interessano più arterie all'interno o all'esterno del sistema vascolare renale. Il rischio di progressione valutato dagli studi disponibili è stato probabilmente sovrastimato perché la documentazione della progressione è stata ottenuta dall'angiografia, una procedura che non viene eseguita di routine in pazienti con esiti clinici e biologici favorevoli. La malattia è progressiva, tuttavia, e una panoramica di Slovut e Olin (2004) ha affermato che i pazienti con afta epizootica dovrebbero essere sottoposti a ecografia duplex annuale per rilevare la progressione della malattia, la restenosi o la perdita di volume renale.

      Ci sono pochissimi dati sulla prognosi dei pazienti con afta epizootica sintomatica della carotide o dell'arteria vertebrale. Il rischio di progressione della malattia arteriosa nel tempo non è noto. Il rischio di ictus ischemico variava da 0 a circa il 3% all'anno nei pochi studi che hanno valutato tale problema.

   6. Migliore pratica clinica

      Le raccomandazioni pubblicate includono:

      • Screening per qualsiasi causa di ipertensione secondaria - inclusa l'afta epizootica dell'arteria renale - in caso di ipertensione giovanile, di grado 3, maligna o resistente
      • Indipendentemente dalla gravità dell'ipertensione, screening per la stenosi dell'arteria renale nei casi con un indizio clinico della condizione, come la presenza di soffio paraombelicale o di reni asimmetrici
      • Screening per l'afta epizootica cervicale e intracranica in caso di afta epizootica dell'arteria renale
      • Rivascolarizzazione renale in caso di stenosi emodinamica associata a ipertensione in un paziente di età pari o inferiore a 30 anni, o associata a ipertensione accelerata, maligna o resistente, o associata a rene piccolo o intolleranza al trattamento
      • In caso di afta epizootica documentata dell'arteria renale, fornendo il follow-up della pressione arteriosa (PA), della funzione renale e dell'altezza del rene mediante ecografia su base annuale o in caso di persistenza o recidiva di ipertensione dopo rivascolarizzazione, o in caso di scarso controllo della pressione arteriosa .

      In caso di progressione dell'afta epizootica dell'arteria renale, possono essere presi in considerazione ulteriori test di imaging renale e la rivascolarizzazione renale in accordo con le suddette indicazioni per la rivascolarizzazione. I ricercatori ritengono inoltre che la progressione documentata dell'afta epizootica dell'arteria renale sia un'indicazione per lo screening di nuove lesioni o progressione di lesioni preesistenti nelle arterie cervicali.

   7. Fattori genetici

      L'afta epizootica sembra essere una malattia familiare nel 10% dei casi (OMIM #135580). L'insorgenza di afta epizootica renale in coppie di fratelli o gemelli identici ha inizialmente suggerito la sua possibile ereditarietà. La nostra analisi retrospettiva di 104 pazienti con afta epizootica renale ha mostrato una prevalenza dell'11% per i casi familiari, ovvero l'11% dei casi aveva almeno un fratello con evidenza angiografica di afta epizootica dell'arteria renale. Utilizzando il tracciamento dell'eco ad alta risoluzione, si trovano anche punteggi elevati di tracciamento dell'eco dell'arteria carotide nei parenti di primo grado dei casi indice. L'afta epizootica viene diagnosticata più precocemente, le lesioni dell'arteria renale sono più frequentemente bilaterali e le lesioni dell'afta epizootica si riscontrano più frequentemente nelle arterie extra-renali nei casi familiari che in casi apparentemente sporadici. La presenza di una malattia genetica sottostante potrebbe quindi essere associata alla progressione della malattia nell'afta epizootica.

      I ricercatori hanno già raccolto il DNA dei linfociti e valutato le caratteristiche basali, inclusa la morfologia dell'arteria renale, in circa 400 pazienti con afta epizootica dell'arteria renale che hanno dato il consenso scritto informato a uno studio familiare sull'afta epizootica dell'arteria renale (Sponsor INSERM, RBM#00-028, CPP Paris -Cochin). I dati dei pazienti inclusi in questo studio precedente saranno utilizzati per uno studio caso-controllo esteso.

   8. Giustificazione per uno studio esteso sull'intero genoma

   Come indicato sopra, esistono diversi argomenti per la presenza di geni di suscettibilità per l'afta epizootica. Nonostante questa evidenza, finora sono stati condotti solo studi sui geni candidati limitati e negativi, probabilmente a causa della bassa frequenza della malattia, della sua eterogeneità fenotipica e dell'assenza di un'ampia raccolta nazionale o internazionale di soggetti affetti. Nel frattempo, le conoscenze acquisite sulla struttura e le variazioni dei geni umani dal Progetto Genoma Umano e la possibilità di genotipizzare rapidamente centinaia o migliaia di polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) attraverso tecnologie ad alto rendimento facilitano ampi studi caso-controllo. Gli studi caso-controllo sono davvero metodi potenti per studiare l'implicazione degli SNP genetici in tratti complessi. Può essere applicato ai geni candidati o attraverso la tecnologia dei microarray. Con questa tecnica, può testare da tre a cinque centinaia di migliaia di SNP (da 300 a 500K) lungo il genoma umano (studi di associazione su tutto il genoma (GWA)). Rispetto ai geni candidati, la tipizzazione dei GW-SNP offre il vantaggio di poter scoprire nuovi percorsi. Mentre questa strategia di solito richiede un gran numero di casi e controlli in tratti complessi, è stata utilizzata con successo anche per alcuni tratti categoriali in contesti sperimentali che indagano su un piccolo numero di soggetti ben caratterizzati. A nostra conoscenza, gli studi GWA non sono mai stati eseguiti per l'afta epizootica. La raccolta di 400 afta epizootica presso HEGP insieme allo studio prospettico nazionale ora rende questo obiettivo realistico.

2. Obiettivi del registro ARCADIA

   1. Raccogliere dati clinici, radiologici e biologici standardizzati in pazienti con afta epizootica attraverso un registro nazionale.

      La futura raccolta di cartelle cliniche, radiologiche e biologiche standardizzate dovrebbe portare in un breve periodo di tempo a una fonte unica di casi di afta epizootica ben fenotipizzati che potrebbero aiutare a standardizzare le procedure diagnostiche e terapeutiche a livello nazionale. Questo database unico e la collaborazione tra i centri stimoleranno notevolmente la ricerca di base, clinica e terapeutica e aiuteranno nell'identificazione di nuovi meccanismi fisiopatologici.

      Questa raccolta di pazienti sintomatici sarà costituita da centri dedicati alla cura dell'ipertensione (lesioni nefrovascolari) o alla cura delle malattie cerebrovascolari (lesioni cervicali). Si prevede di reclutare 400 pazienti che presentano lesioni nefrovascolari e 100 pazienti che presentano afta epizootica cervicale nell'arco di tre anni.

   2. Stimare la prevalenza della malattia multisito, ovvero la prevalenza dell'afta epizootica dell'arteria cervicale nei pazienti con afta epizootica dell'arteria renale e viceversa.

      Come indicato sopra, lo screening per l'afta epizootica cervicocranica è attualmente raccomandato nei pazienti con afta epizootica renale. Sebbene non esista una raccomandazione simile per lo screening dell'afta epizootica dell'arteria renale nei pazienti con afta epizootica cervicale, tale screening è richiesto almeno nei pazienti con ipertensione, cioè con un indizio di malattia nefrovascolare. È anche utile nei casi senza ipertensione definita in quanto la presenza di lesioni dell'afta epizootica dell'arteria renale aiuterebbe anche a confermare la natura dell'afta epizootica delle lesioni cervicali. I ricercatori ritengono pertanto che un'indagine non invasiva delle arterie renali in pazienti con probabile o sospetta afta epizootica cervicale rientri ragionevolmente nelle migliori pratiche cliniche.

   3. Identificare i geni di suscettibilità per l'afta epizootica dell'arteria renale ei polimorfismi che potrebbero svolgere un ruolo nella progressione della malattia e valutare le potenziali correlazioni fenotipo-genotipo.
   4. Organizzare un database clinico, radiologico e biologico e una biobanca che costituiranno una risorsa unica per avviare ulteriori ricerche cliniche.

Il nostro obiettivo è condividere un database standardizzato anonimo comune, i cui elementi sono stati accettati dai centri partecipanti, che fungerà da database nazionale unico per l'afta epizootica disponibile per tutti i centri di riferimento per l'ipertensione (ESH Hypertension Reference Centres) e i neurologi vascolari coinvolti nel studio. La creazione e lo sviluppo di questo database sarà uno strumento unico per futuri studi nazionali e stimolerà iniziative simili a livello europeo.