腎または頭蓋頸部線維筋異形成症患者の横断的研究 (ARCADIA)

1. バックグラウンド

   1. 意味

      FMD は、非アテローム性動脈硬化症、非炎症性動脈疾患のグループであり、最も一般的には腎臓、頸部 (頸動脈、および椎骨) 動脈が関与します。 組織学的分類は、1 人の患者に関連する可能性がある内膜、内側、および周膜の 3 つの主要なサブタイプを識別します。 血管造影分類には、複数の狭窄および内側口蹄疫に関連する「ビーズの列」の外観を伴う多発性タイプ、および特定の組織学的病変 (分類されていない FMD) と明確に関連していない管状および限局性タイプが含まれます。

      動脈瘤と解離は FMD の合併症と考えられていますが、FMD のない人にも頻繁に発生します。 したがって、口蹄疫の直接的な証拠がなければ、それらの存在は状態を診断するのに十分ではありません.

   2. プレゼンテーション

      症候性腎動脈 FMD の有病率は約 4/1000 であり、子宮頸部 FMD の有病率はおそらくその半分です。

      腎血管性高血圧症は、腎動脈 FMD の最も一般的な症状です。 血管造影では、80% 以上の症例で「数珠状」の外観を伴う多巣性狭窄が観察され、そのほとんどは 30 歳から 50 歳の女性に見られます。それらは一般に主腎動脈の中部および遠位部の 3 分の 2 を含み、場合によっては腎動脈枝も含みます。 自然発生的な腎動脈解離はまれですが、口蹄疫と共存することがよくあります。

      頸部口蹄疫は、頭痛、ホーナー症候群または虚血性脳卒中を伴う解剖によって複雑化するか、または頭蓋内動脈瘤に関連している可能性があります。 頭蓋内動脈瘤が破裂し、くも膜下出血につながる可能性があるため、米国心臓協会は、頸動脈FMD患者の頭蓋内動脈の磁気共鳴血管造影（MRA）の実施を推奨しています。

      腸間膜動脈と腸骨動脈は腎動脈血管造影中に検査され、頸動脈は超音波検査を使用して体系的に検査されました。 European Georges-Pompidou Hospital (HEGP) コホート (未発表の結果) では、頸動脈は体系的に検査されていませんでした。 多部位FMDと診断された有病率は、チューリッヒ大学病院の研究では28.0%、HEGP患者では16.4%でした。 ほとんどの頸動脈 FMD 病変は頸動脈の C1 ～ C2 セグメントに影響を与えるため、これはおそらく最低の推定値であり、このセグメントは超音波検査では検査が困難です。 研究力と必要な患者数を推定するために、有病率は 20 ～ 25% の多部位 FMD と見なされます。

   3. 診断

      腎動脈口蓋裂の存在は、ドップラー超音波、ガドリニウム造影 MRA、およびコンピューター断層撮影血管造影 (CTA) の順で、次の非侵襲的検査によって記録できます。 Vasbinder等。 (2004) 前向き多施設比較研究では、CTA と MRA が FMD による腎動脈狭窄を検出するのにかなり良好な特異性を持っていることがわかりました (それぞれ 92% と 84%)。 ドップラー超音波は示唆的な狭窄の不規則なパターンを明らかにするかもしれませんが、頸動脈FMDを検出するための非侵襲的検査の公開された比較研究はありません. CTA と MRA は、頸動脈と椎骨動脈の中部および遠位部の病変を検出する上で、おそらく超音波検査よりも効果的であり、関連する頭蓋内動脈瘤を記録または除外することもできます。

      腎動脈FMDを診断するための一般的に受け入れられているゴールドスタンダードは、デジタル減算による動脈内血管造影です。 ただし、この侵襲的検査は、同じ手順で血行再建術を進めることが臨床的に正当化される患者に限定する必要があります。 ただし、狭窄の定量化は、多くの場合、複数のウェブ状の欠陥が FMD 患者に存在し、血管造影では明らかにならない臨床的に重要な狭窄に寄与するため、「ビーズの列」の外観を伴う内側 FMD ではしばしば困難です。

   4. 管理

      高血圧を伴わない腎動脈FMDの治療価値は確立されていません。 腎動脈FMDに関連する高血圧の管理には、血行再建術および/または降圧薬が含まれます。 現在の推奨事項は、アテローム性動脈硬化性腎血管性高血圧症に関して得られた知識を反映していますが、バルーン血管形成術の適応は、アテローム性動脈硬化性腎血管疾患よりも FMD の方が広いです。 血管再生術は、血行力学的に重大な腎動脈狭窄症（両側狭窄または片側狭窄により管腔直径が 60% 以上縮小したもの）および加速性高血圧、抵抗性高血圧、悪性高血圧、原因不明の片側小腎を伴う高血圧、および高血圧の患者に推奨されます。薬への不耐性。 また、最近発症した高血圧症やFMDによる血行力学的に重大な腎動脈狭窄症の若い患者にも役立ちます。これらの場合、目標は高血圧症を治すことです. 標準的な血行再建術は、必要に応じてベイルアウト ステントを留置するバルーン血管形成術です。 外科的再建は、分節動脈に及ぶ複雑な FMD を有する患者および大動脈瘤を有する患者に適応となる。 降圧薬治療は、長期にわたる高血圧患者、または血行再建術後の持続性高血圧患者に適応となります。

      症候性の頸動脈または椎骨動脈 FMD 患者の管理に関するデータはほとんどありません。 頸動脈または椎骨動脈の解離は、通常、抗凝固療法で治療されます。 仮性動脈瘤が拡大している、または症候性である非常にまれな患者では、経皮的血管形成術または外科的修復を考慮することができます。

   5. FMDの進行

      腎動脈FMDは、より重度の狭窄および腎萎縮、および/または腎血管系内または外のより多くの動脈に影響を与える狭窄に進行する可能性があります。 利用可能な研究から評価された進行のリスクは、おそらく過大評価されていました。これは、進行の記録が血管造影法から得られたためです。 しかし、この疾患は進行性であり、Slovut と Olin の概要 (2004 年) では、口蹄疫患者は、疾患の進行、再狭窄、または腎容積の減少を検出するために、二重超音波検査を年 1 回受ける必要があると述べています。

      症候性の頸動脈または椎骨動脈 FMD 患者の予後に関するデータはほとんどありません。 時間の経過とともに動脈疾患が進行するリスクは不明です。 虚血性脳卒中のリスクは、その問題を評価したいくつかの研究で、年間 0 から約 3% の範囲でした。

   6. ベスト クリニカル プラクティス

      公開された推奨事項は次のとおりです。

      • 腎動脈FMDを含む二次性高血圧の原因のスクリーニング - 若年性、グレード3、悪性または抵抗性高血圧の場合
      • 高血圧症の重症度に関係なく、腎動脈狭窄症の臨床的手がかり（傍臍帯血または非対称腎の存在など）がある場合の腎動脈狭窄のスクリーニング
      • 腎動脈FMDの場合の頸部および頭蓋内FMDのスクリーニング
      • 30 歳以下の患者の高血圧に関連する血行動態狭窄の場合、または進行性、悪性または耐性の高血圧に関連する場合、または小さな腎臓または治療不耐性に関連する場合の腎血行再建術
      • 記録された腎動脈FMDの場合、超音波検査を使用して血圧（BP）、腎機能、および腎臓の高さを年1回フォローアップするか、血行再建術後の高血圧の持続または再発の場合、または血圧のコントロールが不十分な場合.

      腎動脈 FMD が進行している場合は、上記の血行再建術の適応に従って、さらなる腎画像検査と腎血行再建術を考慮することができます。 研究者らはまた、腎動脈FMDの進行が記録されていることは、頸動脈の新しい病変または既存の病変の進行をスクリーニングするための指標であると考えています。

   7. 遺伝的要因

      FMD は 10% の症例で家族性疾患のようです (OMIM #135580)。 同胞ペアまたは一卵性双生児における腎FMDの発生は、その遺伝性の可能性を最初に示唆しました。 腎FMD患者104人を遡及的に分析したところ、家族性症例の有病率は11%であった。すなわち、症例の11%には、腎動脈FMDの血管造影所見のある兄弟姉妹が少なくとも1人いた。 高解像度のエコー トラッキングを使用して、発端者の第 1 度近親者の頸動脈のエコー トラッキング スコアの上昇も見られます。 FMD は早期に診断され、腎動脈病変は両側性であることが多く、FMD 病変は明らかに散発性の場合よりも家族性で腎外動脈に多く見られます。 したがって、根底にある遺伝病の存在は、口蹄疫の病気の進行と関連している可能性があります。

      研究者らは、腎動脈FMDの家族研究（スポンサーINSERM、RBM#00-028、CPP Paris -コーチン）。 この以前の研究に含まれる患者からのデータは、拡張されたケースコントロール研究に使用されます。

   8. 拡張ゲノムワイド研究の正当化

   上記のように、口蹄疫の感受性遺伝子の存在についてはいくつかの議論が存在します。 この証拠にもかかわらず、おそらく疾患の頻度が低いこと、その表現型の不均一性、および罹患した被験者の大規模な国内または国際的なコレクションがないため、限られた否定的な候補遺伝子研究のみがこれまで実施されてきました. その間、ヒトゲノムプロジェクトによってヒト遺伝子の構造とバリエーションについて得られた知識と、ハイスループット技術を通じて数百または数千の単一ヌクレオチド多型 (SNP) を迅速にジェノタイピングできる可能性により、大規模な症例対照研究が促進されます。 症例対照研究は、複雑な形質における遺伝的 SNP の影響を調査する強力な方法です。 候補遺伝子またはマイクロ アレイ技術を介して適用できます。 この手法により、ヒトゲノムに沿って 3 ～ 50 万の SNP (300 ～ 500K) をテストできます (ゲノムワイド関連 (GWA) 研究)。 候補遺伝子と比較して、GW-SNPs タイピングには、新しい経路を発見できるという利点があります。 この戦略は通常、複雑な形質で多数のケースとコントロールを必要としますが、少数の十分に特徴付けられた被験者を調査する実験設定で、いくつかのカテゴリ形質に対しても成功裏に使用されています。 私たちの知る限り、FMD に対して GWA 研究が実施されたことはありません。 HEGP での 400 の FMD の収集と全国的な前向き研究により、この目的が現実のものになりました。

2. ARCADIAレジストリの目的

   1. 全国登録を通じて、口蹄疫患者の標準化された臨床、放射線、および生物学的データを収集すること。

      臨床的、放射線学的、および生物学的に標準化された記録の前向きな収集は、国家レベルで診断および治療手順を標準化するのに役立つ可能性のある、表現型が明確な口蹄疫症例の独自の情報源に短期間でつながるはずです。 このユニークなデータベースとセンター間の協力は、基礎研究、臨床研究、治療研究を大いに刺激し、新しい病態生理学的メカニズムの特定に役立ちます。

      症候性患者のこのコレクションは、高血圧ケア (腎血管病変) または脳血管疾患ケア (子宮頸部病変) に特化したセンターから確立されます。 3年間で、腎血管病変を呈する400人の患者と頸部FMDを呈する100人の患者を募集する予定です。

   2. 多部位疾患の有病率、すなわち腎動脈 FMD 患者における頸動脈 FMD の有病率、およびその逆の有病率を推定すること。

      上記のように、腎臓FMD患者には頸頭蓋FMDのスクリーニングが現在推奨されています。 子宮頸部FMD患者の腎動脈FMDをスクリーニングするための同様の推奨事項はありませんが、少なくとも高血圧の患者、つまり腎血管疾患の手がかりがある患者では、そのようなスクリーニングが必要です. 腎動脈FMD病変の存在も子宮頸部病変のFMDの性質を確認するのに役立つため、明確な高血圧がない場合にも役立ちます。 したがって、研究者らは、子宮頸部口蹄疫の可能性がある、または疑われる患者の腎動脈の非侵襲的調査は、合理的に最良の臨床実践の範囲内にあると考えています。

   3. 疾患の進行に関与する可能性がある腎動脈 FMD および多型の感受性遺伝子を特定し、潜在的な表現型と遺伝子型の相関関係を評価すること。
   4. さらなる臨床研究を開始するための独自のリソースを構成する臨床、放射線学および生物学のデータベースとバイオバンクを編成すること。

私たちの目標は、共通の匿名標準化データベースを共有することです。その項目は参加センターによって受け入れられており、すべての高血圧リファレンス センター (ESH 高血圧リファレンス センター) と血管神経内科医が利用できる独自の全国 FMD データベースとして機能します。勉強。 このデータベースの作成と開発は、将来の国内研究のための独自のツールとなり、欧州レベルでの同様のイニシアチブを刺激します。