Przekrojowe badanie pacjentów z dysplazją włóknisto-mięśniową nerek lub czaszkowo-szyjnego (ARCADIA)

1. Tło

   1. Definicja

      FMD to grupa niemiażdżycowych, niezapalnych chorób tętnic, które najczęściej dotyczą tętnic nerkowych, szyjnych i kręgowych. Klasyfikacja histologiczna rozróżnia trzy główne podtypy, błony wewnętrznej, środkowej i okołośrodkowej, które mogą występować u jednego pacjenta. Klasyfikacja angiograficzna obejmuje typ wieloogniskowy, z licznymi zwężeniami i wyglądem „sznurka paciorków”, który jest związany z przyśrodkową FMD, oraz typy kanalikowe i ogniskowe, które nie są wyraźnie związane z określonymi zmianami histologicznymi (niesklasyfikowana FMD).

      Tętniaki i rozwarstwienia są uważane za powikłania FMD, ale często występują u osób bez FMD. Dlatego ich obecność bez bezpośrednich objawów pryszczycy nie wystarcza do rozpoznania choroby.

   2. Prezentacje

      Częstość występowania objawowej FMD tętnicy nerkowej wynosi około 4/1000, a częstość występowania FMD szyjki macicy jest prawdopodobnie o połowę mniejsza.

      Nadciśnienie nerkowo-naczyniowe jest najczęstszą manifestacją FMD tętnicy nerkowej. Wieloogniskowe zwężenia o wyglądzie „sznurka paciorków” obserwuje się w angiografii w ponad 80% przypadków, głównie u kobiet w wieku od 30 do 50 lat; na ogół obejmują środkowe i dystalne dwie trzecie głównej tętnicy nerkowej, aw niektórych przypadkach także gałęzie tętnicy nerkowej. Samoistne rozwarstwienie tętnicy nerkowej jest rzadkie, ale często współistnieje z FMD.

      FMD szyjki macicy może być powikłana rozwarstwieniem z bólem głowy, zespołem Hornera lub udarem niedokrwiennym, lub może być związana z tętniakami wewnątrzczaszkowymi. Ponieważ tętniaki wewnątrzczaszkowe mogą pęknąć i doprowadzić do krwotoku podpajęczynówkowego, American Heart Association zaleca wykonanie angiografii rezonansu magnetycznego (MRA) tętnic wewnątrzczaszkowych u pacjentów z FMD tętnicy szyjnej.

      Tętnice krezkowe i biodrowe badano podczas angiografii tętnic nerkowych, a tętnice szyjne systematycznie badano za pomocą ultrasonografii. W kohorcie European Georges-Pompidou Hospital (HEGP) (wyniki niepublikowane) nie badano systematycznie tętnic szyjnych. Częstość występowania zdiagnozowanej wielomiejscowej pryszczycy wyniosła 28,0% w badaniu Szpitala Uniwersyteckiego w Zurychu i 16,4% u pacjentów z HEGP. Jest to prawdopodobnie dolne oszacowanie, ponieważ większość zmian FMD w tętnicy szyjnej dotyczy odcinka C1-C2 tętnic szyjnych, odcinka trudnego do zbadania za pomocą ultrasonografii. W celu oszacowania mocy badania i liczby potrzebnych pacjentów przyjmuje się, że częstość występowania FMD wieloogniskowej wynosi 20-25%.

   3. Diagnoza

      Obecność FMD tętnicy nerkowej można udokumentować następującymi nieinwazyjnymi badaniami, z rosnącą dokładnością: ultrasonografia dopplerowska, MRA wzmocniony gadolinem i angiografia tomografii komputerowej (CTA). Vasbinder i in. (2004) prospektywne wieloośrodkowe badanie porównawcze wykazało, że CTA i MRA miały dość dobrą specyficzność w wykrywaniu zwężenia tętnicy nerkowej w przebiegu pryszczycy (odpowiednio 92 i 84%). Nie ma opublikowanych badań porównawczych nieinwazyjnych testów do wykrywania FMD tętnicy szyjnej, chociaż USG Doppler może ujawnić nieregularne wzorce zwężeń, które są sugestywne. CTA i MRA są prawdopodobnie skuteczniejsze niż ultrasonografia w wykrywaniu zmian w środkowych i dystalnych odcinkach tętnic szyjnych i kręgowych, a także mogą udokumentować lub wykluczyć towarzyszące tętniaki wewnątrzczaszkowe.

      Powszechnie akceptowanym złotym standardem w diagnostyce FMD tętnic nerkowych jest angiografia wewnątrztętnicza z odejmowaniem cyfrowym. Jednak to inwazyjne badanie powinno być zarezerwowane dla chorych, u których klinicznie uzasadnione jest wykonanie rewaskularyzacji w ramach tego samego zabiegu. Kwantyfikacja zwężenia jest jednak często trudna w przyśrodkowej FMD z wyglądem „sznurka koralików”, ponieważ u pacjentów z FMD często występuje wiele ubytków przypominających pajęczynę, przyczyniając się do klinicznie istotnych zwężeń, które mogą nie być widoczne w angiografii.

   4. Kierownictwo

      Wartość leczenia nie została ustalona dla FMD tętnicy nerkowej bez nadciśnienia tętniczego. Leczenie nadciśnienia tętniczego związanego z FMD tętnicy nerkowej obejmuje rewaskularyzację i/lub stosowanie leków hipotensyjnych. Aktualne zalecenia odzwierciedlają zdobytą wiedzę na temat miażdżycowego nadciśnienia naczyniowo-nerkowego, chociaż wskazania do angioplastyki balonowej są szersze w FMD niż w miażdżycowej chorobie naczyniowo-nerkowej, ponieważ wynik BP angioplastyki jest korzystniejszy w FMD niż w miażdżycy. Rewaskularyzacja jest zalecana u pacjentów z istotnym hemodynamicznie zwężeniem tętnicy nerkowej – tj. ze zwężeniem obustronnym lub jednostronnym zwężeniem powodującym ponad 60% zmniejszenie średnicy światła – oraz nadciśnieniem przyspieszonym, nadciśnieniem opornym, nadciśnieniem złośliwym, nadciśnieniem z niewyjaśnioną jednostronną małą nerką oraz nadciśnieniem z nietolerancją leków. Jest również przydatny u młodych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym o niedawnym początku i hemodynamicznie istotnym zwężeniem tętnicy nerkowej z powodu FMD: w tych przypadkach celem jest wyleczenie nadciśnienia. Standardową procedurą rewaskularyzacji jest angioplastyka balonowa z założeniem ratunkowego stentu, jeśli to konieczne. Rekonstrukcja chirurgiczna jest wskazana u pacjentów ze złożoną FMD, która obejmuje tętnice segmentowe oraz u pacjentów z makrotętniakami. Leki przeciwnadciśnieniowe są wskazane u pacjentów z długotrwale utrzymującym się nadciśnieniem tętniczym lub z utrzymującym się nadciśnieniem tętniczym po rewaskularyzacji.

      Dane dotyczące postępowania z pacjentami z objawową FMD tętnicy szyjnej lub kręgowej są skąpe. Rozwarstwienie tętnicy szyjnej lub kręgowej zwykle leczy się antykoagulacją. U bardzo rzadkich pacjentów z rozszerzającym się lub objawowym tętniakiem rzekomym można rozważyć przezskórną angioplastykę lub naprawę chirurgiczną.

   5. Postęp w FMD

      FMD tętnicy nerkowej może prowadzić do cięższego zwężenia i zaniku nerek i/lub zwężeń obejmujących więcej tętnic w układzie naczyniowym nerki lub poza nim. Ryzyko progresji oceniane na podstawie dostępnych badań było prawdopodobnie przeszacowane, ponieważ dokumentację progresji uzyskano z angiografii, procedury, która nie jest rutynowo wykonywana u pacjentów z korzystnymi wynikami klinicznymi i biologicznymi. Choroba postępuje jednak, a przegląd Slovut i Olin (2004) stwierdził, że pacjenci z FMD powinni być poddawani corocznej ultrasonografii dupleksowej w celu wykrycia progresji choroby, nawrotu zwężenia lub utraty objętości nerek.

      Istnieje bardzo niewiele danych dotyczących rokowania pacjentów z objawową FMD tętnicy szyjnej lub kręgowej. Ryzyko progresji choroby tętnic w czasie jest nieznane. Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu wahało się od 0 do około 3% rocznie w nielicznych badaniach oceniających to zagadnienie.

   6. Najlepsza Praktyka Kliniczna

      Opublikowane rekomendacje obejmują:

      • Badania przesiewowe w kierunku jakiejkolwiek przyczyny nadciśnienia wtórnego – w tym FMD tętnicy nerkowej – w przypadku nadciśnienia młodzieńczego, stopnia 3, złośliwego lub opornego
      • Niezależnie od ciężkości nadciśnienia tętniczego skrining w kierunku zwężenia tętnicy nerkowej w przypadkach z klinicznymi przesłankami choroby, takimi jak obecność szmerów okołopęcherzykowych lub asymetria nerek
      • Badania przesiewowe w kierunku FMD szyjki macicy i wewnątrzczaszkowej w przypadku FMD tętnicy nerkowej
      • Rewaskularyzacja nerek w przypadku zwężenia hemodynamicznego związanego z nadciśnieniem tętniczym u pacjenta w wieku do 30 lat lub związanego z przyspieszonym, złośliwym lub opornym nadciśnieniem tętniczym lub związanego z małą nerką lub nietolerancją leczenia
      • W przypadku udokumentowanej FMD tętnicy nerkowej, zapewnienie corocznej kontroli ciśnienia tętniczego (BP), funkcji nerek i wysokości nerek za pomocą ultrasonografii lub w przypadku utrzymywania się lub nawrotu nadciśnienia tętniczego po rewaskularyzacji lub w przypadku złej kontroli BP .

      W przypadku progresji FMD w tętnicy nerkowej można rozważyć dalsze badania obrazowe nerek i rewaskularyzację nerek zgodnie z powyższymi wskazaniami do rewaskularyzacji. Badacze uważają również, że udokumentowana progresja FMD w tętnicy nerkowej jest wskazaniem do skriningu w kierunku nowych zmian lub progresji wcześniej istniejących zmian w tętnicach szyjnych.

   7. Czynniki genetyczne

      FMD wydaje się być chorobą rodzinną w 10% przypadków (OMIM #135580). Występowanie pryszczycy nerek u par rodzeństwa lub bliźniąt jednojajowych po raz pierwszy sugerowało możliwość jej dziedziczenia. Nasza retrospektywna analiza 104 pacjentów z FMD nerek wykazała częstość występowania przypadków rodzinnych na poziomie 11%, tj. 11% przypadków miało co najmniej jedno rodzeństwo z angiograficznymi objawami FMD tętnicy nerkowej. Przy użyciu śledzenia echa o wysokiej rozdzielczości stwierdzono również podwyższone wyniki śledzenia echa tętnicy szyjnej u krewnych pierwszego stopnia przypadków indeksowych. FMD jest rozpoznawana wcześniej, zmiany w tętnicach nerkowych częściej występują obustronnie, a FMD częściej stwierdza się w tętnicach pozanerkowych w przypadkach rodzinnych niż pozornie sporadycznych. Obecność podstawowej choroby genetycznej może zatem być związana z postępem choroby w FMD.

      Badacze zebrali już DNA limfocytów i ocenili wyjściową charakterystykę, w tym morfologię tętnicy nerkowej, u około 400 pacjentów z FMD tętnicy nerkowej, którzy wyrazili świadomą pisemną zgodę na rodzinne badanie FMD tętnicy nerkowej (Sponsor INSERM, RBM#00-028, CPP Paris -Kochin). Dane od pacjentów włączonych do tego poprzedniego badania zostaną wykorzystane w rozszerzonym badaniu kliniczno-kontrolnym.

   8. Uzasadnienie rozszerzonego badania obejmującego cały genom

   Jak wskazano powyżej, istnieje kilka argumentów przemawiających za obecnością genów podatności na pryszczycę. Pomimo tych dowodów, do tej pory przeprowadzono tylko ograniczone i negatywne badania genów kandydujących, prawdopodobnie z powodu niskiej częstości występowania choroby, jej heterogeniczności fenotypowej i braku dużej krajowej lub międzynarodowej kolekcji dotkniętych osób. W międzyczasie wiedza zdobyta na temat struktury i odmian ludzkich genów w ramach projektu Human Genome Project oraz możliwość szybkiego genotypowania setek lub tysięcy polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) za pomocą technologii o wysokiej przepustowości ułatwiają duże badania kliniczno-kontrolne. Badania kontrolne przypadków są rzeczywiście potężnymi metodami badania implikacji genetycznych SNP w złożonych cechach. Można go zastosować albo do genów kandydujących, albo za pomocą technologii mikromacierzy. Dzięki tej technice może przetestować od trzech do pięciuset tysięcy SNP (300 do 500 000) wzdłuż ludzkiego genomu (badania asocjacyjne całego genomu (GWA)). W porównaniu z genami kandydującymi typowanie GW-SNP ma tę zaletę, że można odkryć nowe szlaki. Podczas gdy ta strategia zwykle wymaga dużej liczby przypadków i kontroli w przypadku złożonych cech, była również z powodzeniem stosowana w przypadku niektórych cech kategorycznych w warunkach eksperymentalnych, badających niewielką liczbę dobrze scharakteryzowanych podmiotów. Według naszej wiedzy badania GWA nigdy nie zostały przeprowadzone w kierunku FMD. Zebranie 400 pryszczycy w HEGP wraz z krajowym badaniem prospektywnym czyni ten cel realistycznym.

2. Cele rejestru ARCADIA

   1. Gromadzenie standaryzowanych danych klinicznych, radiologicznych i biologicznych u pacjentów z FMD za pośrednictwem krajowego rejestru.

      Perspektywiczne gromadzenie wystandaryzowanej dokumentacji klinicznej, radiologicznej i biologicznej powinno w krótkim czasie doprowadzić do powstania unikalnego źródła dobrze fenotypowanych przypadków FMD, które mogłoby pomóc w standaryzacji procedur diagnostycznych i terapeutycznych na poziomie krajowym. Ta unikalna baza danych i współpraca między ośrodkami w dużym stopniu pobudzi badania podstawowe, kliniczne i terapeutyczne oraz pomoże w identyfikacji nowych mechanizmów patofizjologicznych.

      Ta grupa pacjentów z objawami zostanie utworzona z ośrodków zajmujących się opieką nad nadciśnieniem tętniczym (zmiany naczyniowo-nerkowe) lub chorobami naczyniowo-mózgowymi (zmiany szyjki macicy). Oczekuje się, że w ciągu trzech lat zostanie zatrudnionych 400 pacjentów ze zmianami naczyniowo-nerkowymi i 100 pacjentów z FMD szyjki macicy.

   2. Oszacowanie częstości występowania choroby wielomiejscowej, tj. częstości występowania FMD tętnicy szyjnej u pacjentów z FMD tętnicy nerkowej i odwrotnie.

      Jak wskazano powyżej, obecnie zaleca się badania przesiewowe w kierunku FMD szyjno-czaszkowego u pacjentów z FMD nerek. Chociaż nie ma podobnych zaleceń dotyczących badań przesiewowych w kierunku FMD tętnic nerkowych u pacjentów z FMD szyjki macicy, takie badania przesiewowe są wymagane przynajmniej u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, tj. z podejrzeniem choroby naczyniowo-nerkowej. Jest również przydatny w przypadkach bez określonego nadciśnienia tętniczego, ponieważ obecność zmian FMD w tętnicy nerkowej również pomogłaby potwierdzić charakter FMD zmian w szyjce macicy. Badacze uważają zatem, że nieinwazyjne badanie tętnic nerkowych u pacjentów z prawdopodobną lub podejrzewaną FMD w odcinku szyjnym mieści się w zakresie najlepszych praktyk klinicznych.

   3. Identyfikacja genów podatności na FMD tętnic nerkowych i polimorfizmów, które mogą odgrywać rolę w progresji choroby, oraz ocena potencjalnych korelacji fenotyp-genotyp.
   4. Zorganizowanie klinicznej, radiologicznej i biologicznej bazy danych oraz biobanku, które będą stanowić unikalne źródło inicjowania dalszych badań klinicznych.

Naszym celem jest udostępnienie wspólnej anonimowej, wystandaryzowanej bazy danych, której elementy zostały zaakceptowane przez uczestniczące ośrodki, która będzie służyć jako unikalna krajowa baza danych FMD dostępna dla wszystkich Ośrodków Referencyjnych ds. Nadciśnienia (ESH Hypertension Reference Centres) i neurologów naczyniowych zaangażowanych w badanie. Stworzenie i rozwój tej bazy danych będzie unikalnym narzędziem dla przyszłych badań krajowych i pobudzi podobne inicjatywy na poziomie europejskim.