2 型糖尿病患者的阿司匹林和肾脏疾病进展 (LEDA)

流行病学资料显示，2型糖尿病在世界范围内有流行趋势。 事实上，食物摄入量的增加、精制谷物的供应量增加以及体力活动的减少在大多数地区都产生了负面影响。 预计在 2000 年至 2030 年期间，患糖尿病的人数将增加一倍。最重要的增长预计发生在发展中国家，那里的肥胖患病率迅速增加。 与发展中国家不同，在欧洲和美国，糖尿病的高发病率主要与普通人群特别是糖尿病患者的预期寿命延长有关，其次是该病的高发病率。 Casale Monferrato 研究表明在 1988-2000 年期间增长了 44%（2.6% 对 3.8%）。 糖尿病患者（体重指数，BMI>30 kg/m2）的肥胖患病率从 23% 上升到 34%。 而在 <65 岁的受试者中，2 型糖尿病患病率的增加不显着（1.1% 对 1.7%），而在年龄 >65 岁的受试者中，增加显着（6.5% 对 9.1%）。 特别是，记录到≥80 岁的患病率翻了一番（3.5% 对 7.2%）。 都灵研究的最新数据显示，2003 年显性糖尿病的患病率为 4.9%。 因此，案件在 15 年（1988-2003 年）期间翻了一番；在 65-74 岁年龄组中，患病率上升到 13%，而在 74 岁以上的年龄组中，患病率上升到 14%。 据估计，有 1.5-2% 的人口受到糖尿病误诊的影响。

糖尿病的病理生理学是多因素的。 除了遗传易感位点外，许多获得性危险因素也参与了疾病的发生和发展。 最重要的是空腹血糖受损 (IFG)（优势比，OR = 11）、葡萄糖耐量受损（IGT）（OR = 3.9）、体重（超重：OR = 3.4 和肥胖：OR = 9.9）、血脂异常（OR = 1.6)、高血压 (OR = 2.3)。

糖尿病的慢性并发症可分为血管性和非血管性。 发生并发症的风险随着高血糖的持续时间而增加，并且通常在高血糖的第二个十年变得明显。 血管并发症进一步细分为微血管（视网膜病变、肾病和神经病变）和大血管（冠状动脉疾病、外周动脉疾病、脑血管疾病）。 特别地，肾功能的恶化似乎是患有糖尿病的患者的特有特征。 据估计，糖尿病成人的估计肾小球滤过率 (eGFR) 每年下降约 2.1-2.7 毫升/分钟。

阿司匹林与糖尿病 乙酰水杨酸（阿司匹林，ASA）作为抗血栓剂的疗效和安全性已在不同的亚组中进行了评估，包括血管并发症风险较低（一级预防）的表面健康人群和高危患者，例如既往有心肌梗塞或急性缺血性中风（二级预防）的患者。 糖尿病患者代表了一个重要的群体，在这些患者中应仔细考虑使用 ASA 进行治疗。 证据表明服用降糖药的 2 型糖尿病患者与既往有心肌梗死史的非糖尿病患者具有相似的心血管风险，可以合理地使用抗血小板药物作为心血管疾病的一级预防策略。 然而，虽然有关于在糖尿病患者中使用 ASA 进行二级预防的综合证据，但在初级预防中的使用尚无共识； ASA 在这些患者中的使用由医生决定。

阿司匹林的作用机制。 阿司匹林是一种有效的抗血栓剂，可通过阻断环氧合酶 (COX) 酶来抑制血栓烷 (Tx) A2 和其他前列腺素的产生。 已经描述了 COX 的两种同工型，COX-1 广泛表达并发挥胃细胞保护功能，COX-2 在外部刺激下表达，主要在炎症和免疫细胞中表达。 低剂量的 ASA 可以抑制 COX-1，而高剂量的 ASA 可以同时抑制 COX-1 和 COX-2 酶。

ASA 的抗血小板作用是通过 COX-1 的丝氨酸 529 的乙酰化，特异性抑制血小板中的 COX。 这种酶同时具有环氧合酶活性 [将花生四烯酸转化为前列腺素 G2 (PGG2)] 和过氧化物酶 [将 PGG2 转化为 PGH2，许多其他前列腺素和 Tx 的生化前体]。 在血小板中，这种抑制作用导致前列腺素和 TxA2 的产生减少，TxA2 是一种强血小板激动剂。 这种抑制作用是不可逆的，因此只有通过合成新的血小板才能恢复 TxA2 介导的血小板聚集。 因此，在施用 ASA 后，血小板聚集被抑制长达 7 天。

在接受低剂量阿司匹林治疗的患者中，血清 TxB2 水平是比 TxA2 更可靠的 COX-1 抑制体内指标，因为它的半衰期短且与体外血小板激活相关。

11-脱氢-TxB2 和 2.3-dinor-TxB2（TxB2 最丰富的代谢物）的尿液水平已被证明是血小板活化的替代物。 由于 11-脱氢-TxB2 的排泄量更高且半衰期更长，因此是首选标记物。

血栓素与 TP 受体结合，TP 受体常见于血小板、平滑肌细胞、内皮细胞和血管。 它们对血管、血小板聚集发挥血管收缩功能，并诱导凝血的初始阶段。 具体而言，Tx 涉及肾血流量和肾小球滤过率的降低。

阿司匹林的最佳剂量。 随机安慰剂对照研究表明，阿司匹林在 50 至 1500 毫克/天的剂量范围内作为抗血栓剂是有效的；然而，长期临床疗效需要每日剂量为 50 至 100 毫克/天。

帕特罗诺等。评估了阿司匹林剂量与 TxB2 水平之间的关系。 该研究表明，单剂量 100 毫克的药物能够在第一个小时内将血清 Tx 浓度降低 98%。 100-400 mg 的单剂量在 24 和 48 小时后能够减少 94-98%，在 72 小时时抑制率高达 90-92%。 在与血小板半衰期相容的一段时间后，血清 Tx 降至正常水平。 通过每 72 小时服用 200 毫克阿司匹林，可以在一个月内维持超过 90% 的血小板抑制作用。

阿司匹林、类花生酸和肾功能 如前所述，ASA 能够通过抑制 COX 来抑制 Tx 的产生； COX存在于肾脏的致密斑、髓质和间质中。 在致密斑中，这种酶似乎有利于肾素的产生（例如 限盐、使用 ACE 抑制剂、肾血管性高血压）。

实验动物模型表明，COX 参与调节肾血流量。 特别是，在小鼠动物模型中，在给予阿司匹林和塞来昔布等 COX 抑制剂后，观察到肾血浆流量和 eGFR 有所改善，表明 Tx 在肾损伤进展中发挥作用。

然而，尚无关于阿司匹林与人体肾功能之间关系的数据。 在最近的一项包括 800 名非瓣膜性心房颤动患者的大型队列研究中，阿司匹林的使用与 2 年随访期间 eGFR <45 ml/min 的进展减缓相关。 特别是，未接受阿司匹林治疗的患者 GFR <45 ml/min 的发生率为 15%，而接受阿司匹林 100 mg/天治疗的患者为 5%。 此外，TxB2 尿液排泄的基础水平与阿司匹林的使用和随访时 eGFR 的降低呈负相关。