Aspirin a progrese onemocnění ledvin u pacientů s diabetem 2 (LEDA)

Epidemiologická data ukazují, že diabetes 2. typu má celosvětově epidemický trend. Zvýšení příjmu potravy, větší dostupnost rafinovaných obilovin a omezení fyzické aktivity měly ve většině oblastí negativní dopady. Očekává se, že počet lidí trpících diabetem se v období 2000-2030 zdvojnásobí. Nejvýznamnější nárůst se očekává v rozvojových zemích, kde prevalence obezity rapidně vzrostla. Na rozdíl od rozvojových zemí je v Evropě a v USA vyšší výskyt diabetu primárně spojen se zvýšenou očekávanou délkou života obecné populace a zvláště diabetiků a sekundárně s vyšším výskytem onemocnění. Studie Casale Monferrato ukazuje nárůst o 44 % (2,6 % vs. 3,8 %) v období 1988-2000. Prevalence obezity u diabetických pacientů (Body Mass Index, BMI > 30 kg/m2) vzrostla z 23 % na 34 %. Zatímco u osob ve věku < 65 let byl nárůst prevalence diabetu 2. typu nesignifikantní (1,1 % vs. 1,7 %), ve věkové skupině > 65 let byl nárůst významný (6,5 % vs. 9,1 %). Zejména bylo zaznamenáno zdvojnásobení prevalence ve věku ≥ 80 let (3,5 % vs. 7,2 %). Nejnovější údaje z Turínské studie ukazují, že v roce 2003 byla prevalence zjevného diabetu v roce 2003 4,9 %. Během 15 let (1988–2003) tak došlo ke zdvojnásobení případů; ve věkové skupině 65-74 let se prevalence zvýšila na 13 % a ve věku > 74 let na 14 %. Odhaduje se také, že chybně diagnostikovaným diabetem trpí 1,5–2 % populace.

Patofyziologie diabetu je multifaktoriální. Kromě lokusů genetické náchylnosti se na vzniku a progresi onemocnění podílí mnoho získaných rizikových faktorů. Nejdůležitější jsou Impaired Fasting Glucose (IFG) (odds ratio, OR = 11), Impaired Glucose Tolerance (IGT) (OR = 3,9), hmotnost (nadváha: OR = 3,4 a obezita: OR = 9,9), dyslipidémie (OR = 1,6), hypertenze (OR = 2,3).

Chronické komplikace diabetu lze rozdělit na vaskulární a nevaskulární. Riziko rozvoje komplikací se zvyšuje s délkou trvání hyperglykémie a obvykle se projeví ve druhé dekádě hyperglykémie. Cévní komplikace se dále dělí na mikrovaskulární (retinopatie, nefropatie a neuropatie) a makrovaskulární (onemocnění koronárních tepen, onemocnění periferních tepen, cerebrovaskulární onemocnění). Zvláště se zdá, že zhoršení funkce ledvin je zvláštní charakteristikou pacientů trpících diabetem. Odhaduje se, že roční pokles odhadované glomerulární filtrace (eGFR) u dospělých diabetiků je asi 2,1-2,7 ml/min.

Aspirin a diabetes Účinnost a bezpečnost kyseliny acetylsalicylové (aspirin, ASA) jako antitrombotika byla hodnocena v různých podskupinách, a to jak u zjevně zdravých lidí s nízkým rizikem cévních komplikací (primární prevence), tak u vysoce rizikových pacientů, jako jsou pacienti s předchozím infarktem myokardu nebo akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou (sekundární prevence). Diabetičtí pacienti představují důležitou skupinu, u které by měla být léčba ASA pečlivě zvážena. Důkazy, že pacienti s diabetem 2. typu užívající léky snižující hladinu glukózy mají podobné kardiovaskulární riziko ve srovnání s nediabetiky s předchozím infarktem myokardu, by mohly vést k rozumnému použití protidestičkového léku jako strategie primární prevence kardiovaskulárních onemocnění. I když však existují konsolidované důkazy o použití ASA pro sekundární prevenci u diabetických pacientů, neexistuje konsenzus o použití v primární prevenci; Použití ASA u těchto pacientů je na uvážení lékaře.

Mechanismus účinku aspirinu. Aspirin je účinné antitrombotikum, které inhibuje produkci tromboxanu (Tx) A2 a dalších prostaglandinů blokováním enzymu cyklooxygenázy (COX). Byly popsány dvě izoformy COX, COX-1, která je široce exprimována a která hraje funkci žaludeční cytoprotekce, a COX-2 exprimovaná na vnější podněty a hlavně v zánětlivých a imunitních buňkách. Nízká dávka ASA může inhibovat COX-1, zatímco ve vysokých dávkách může ASA inhibovat enzymy COX-1 i COX-2.

Antiagregační účinek ASA je prostřednictvím specifické inhibice COX v krevních destičkách prostřednictvím acetylace serinu-529 COX-1. Tento enzym má jak cyklooxygenázovou aktivitu [převádí arachidonát na prostaglandin G2 (PGG2)], tak peroxidázu [převádí PGG2 na PGH2, biochemický prekurzor mnoha dalších prostaglandinů a Tx]. V krevních destičkách má tento inhibiční účinek za následek sníženou produkci prostaglandinů a TxA2, což je silný agonista krevních destiček. Tento inhibiční účinek je nevratný, takže agregaci krevních destiček zprostředkovanou TxA2 lze obnovit pouze prostřednictvím syntézy nových krevních destiček. Po podání ASA je tedy agregace krevních destiček inhibována až 7 dní.

U pacientů léčených nízkými dávkami aspirinu je hladina TxB2 v séru nejspolehlivějším in vivo indikátorem inhibice COX-1 než TxA2, a to kvůli jeho krátkému poločasu a artefaktům spojeným s aktivací krevních destiček ex vivo.

Bylo prokázáno, že obě hladiny 11-dehydro-TxB2 a 2,3-dinor-TxB2, nejhojnějšího metabolitu TxB2, v moči jsou náhražky aktivace krevních destiček. Vzhledem k tomu, že 11-dehydro-TxB2 je vylučován ve vyšších množstvích a má delší poločas, je markerem volby.

Tromboxan se váže na TP receptor, který se běžně vyskytuje na krevních destičkách, buňkách hladkého svalstva, endotelu a cévách. Uplatňují vazokonstrikční funkci na krevních cévách, agregaci krevních destiček a vyvolávají počáteční stadia koagulace. Zejména se Tx podílí na snížení průtoku krve ledvinami a rychlosti glomerulární filtrace.

Optimální dávkování aspirinu. Randomizované placebem kontrolované studie ukázaly, že aspirin je účinný jako antitrombotikum v dávce v rozmezí od 50 do 1500 mg/den; avšak dlouhodobá klinická účinnost vyžaduje denní dávku 50 až 100 mg/den.

Patrono a kol. hodnotili vztah mezi dávkou aspirinu a hladinami TxB2. Tato studie ukázala, že jediná dávka 100 mg léčiva byla schopna snížit koncentraci sérových hladin Tx během první hodiny o 98 %. Jednotlivé dávky 100-400 mg byly schopny snížit o 94-98 % po 24 a 48 hodinách, s mírou inhibice až 90-92 % za 72 hodin. Sérový Tx poklesl na normální hladiny po období kompatibilním s poločasem trombocytů. Více než 90 % inhibice krevních destiček bylo možné udržet po dobu jednoho měsíce podáváním 200 mg aspirinu každých 72 hodin.

Aspirin, eikosanoidy a funkce ledvin Jak již bylo dříve uvedeno, ASA je schopna inhibovat produkci Tx inhibicí COX; COX jsou přítomny v ledvinách v macula densa, v dřeni a v intersticiu. Zdá se, že v macula densa tento enzym podporuje produkci reninu (např. omezení soli, užívání ACE inhibitorů, renovaskulární hypertenze).

Experimentální zvířecí modely prokázaly, že COX se účastní regulace průtoku krve ledvinami. Konkrétně na myším zvířecím modelu bylo po podání COX inhibitorů, jako je aspirin a celekoxib, pozorováno zlepšení renálního průtoku plazmy a eGFR, což naznačuje roli Tx v progresi poškození ledvin.

Údaje o vztahu mezi aspirinem a funkcí ledvin u lidí však nejsou k dispozici. V nedávné práci, která zahrnovala velký soubor 800 pacientů s nevalvulární fibrilací síní, bylo použití aspirinu spojeno se sníženou progresí eGFR < 45 ml/min během 2 let sledování. Konkrétně u pacientů, kteří nedostávali aspirin, byla incidence GFR < 45 ml/min 15 % oproti 5 % pacientů léčených aspirinem v dávce 100 mg/den. Kromě toho bazální hladiny vylučování TxB2 močí nepřímo korelovaly s použitím aspirinu a se snížením eGFR při sledování.