Progression af aspirin og nyresygdom hos patienter med type 2-diabetes (LEDA)

Epidemiologiske data viser, at type 2-diabetes har en epidemisk tendens på verdensplan. Stigningen i fødeindtaget, den større tilgængelighed af raffineret korn og reduktionen af ​​fysisk aktivitet havde faktisk negative effekter på de fleste områder. Det forventes, at antallet af personer, der lider af diabetes, vil fordobles i perioden 2000-2030. Den væsentligste stigning forventes i udviklingslandene, hvor forekomsten af ​​fedme er steget hurtigt. I modsætning til udviklingslande er den højere forekomst af diabetes i Europa og i USA primært relateret til den øgede forventede levetid for befolkningen generelt og for diabetikere i særdeleshed, og sekundært til den højere forekomst af sygdommen. Casale Monferrato-undersøgelsen indikerer en stigning på 44% (2,6% mod 3,8%) i perioden 1988-2000. Forekomsten af ​​fedme hos diabetespatienter (Body Mass Index, BMI> 30 kg/m2) steg fra 23 % til 34 %. Hvor stigningen i forekomsten af ​​type 2-diabetes var ikke-signifikant hos personer i alderen <65 år (1,1 % vs. 1,7 %), var stigningen signifikant i aldersgruppen > 65 år (6,5 % vs. 9,1 %). Især blev der registreret en fordobling af prævalensen i alderen ≥80 år (3,5 % vs. 7,2 %). De seneste data fra Turin-undersøgelsen viser, at forekomsten af ​​åbenlys diabetes i 2003 var 4,9 % i 2003. Der var således tale om en fordobling af sagerne over en periode på 15 år (1988-2003); i aldersgruppen 65-74 år steg prævalensen til 13 % og i alderen > 74 år til 14 %. Det anslås også, at 1,5-2 % af befolkningen er ramt af fejldiagnosticeret diabetes.

Diabetes patofysiologi er multifaktoriel. Ud over genetiske følsomhedsloci er en masse erhvervede risikofaktorer involveret i udviklingen og progressionen af ​​sygdommen. De vigtigste er Impaired Fasting Glucose (IFG) (odds ratio, OR = 11), Impaired Glucose Tolerance (IGT) (OR = 3,9), vægten (overvægt: OR = 3,4 og fedme: OR = 9,9), dyslipidæmi (OR) = 1,6), hypertension (OR = 2,3).

Kroniske komplikationer af diabetes kan opdeles i vaskulære og ikke-vaskulære. Risikoen for at udvikle komplikationer stiger med varigheden af ​​hyperglykæmi og bliver sædvanligvis tydelig i det andet årti af hyperglykæmi. Vaskulære komplikationer er yderligere underopdelt i mikrovaskulære (retinopati, nefropati og neuropati) og makrovaskulære (koronararteriesygdom, perifer arteriel sygdom, cerebrovaskulær sygdom). Især synes forværringen af ​​nyrefunktionen at være et ejendommeligt kendetegn for patienter, der lider af diabetes. Det anslås, at det årlige fald i estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) hos diabetiske voksne er omkring 2,1-2,7 ml/min.

Aspirin og diabetes Effekten og sikkerheden af ​​acetylsalicylsyre (aspirin, ASA) som et antitrombotisk middel er blevet vurderet i forskellige undergrupper, både hos tilsyneladende raske mennesker med lav risiko for vaskulære komplikationer (primær forebyggelse) og hos højrisikopatienter, såsom dem med et tidligere myokardieinfarkt eller akut iskæmisk slagtilfælde (sekundær forebyggelse). Diabetespatienter repræsenterer en vigtig gruppe, hvor behandling med ASA bør overvejes nøje. Evidensen for, at type 2-diabetespatienter, der tager glukosesænkende midler, har lignende kardiovaskulær risiko sammenlignet med ikke-diabetikere med et tidligere myokardieinfarkt, kunne rimeliggøre brugen af ​​et trombocythæmmende lægemiddel som primær forebyggelsesstrategi for hjerte-kar-sygdomme. Men mens der er konsolideret evidens om brugen af ​​ASA til sekundær forebyggelse hos diabetespatienter, er der ingen konsensus om brugen i primær forebyggelse; Anvendelse af ASA til disse patienter er efter lægens skøn.

Virkningsmekanisme af aspirin. Aspirin er et effektivt antitrombotisk middel, der hæmmer produktionen af ​​thromboxan (Tx) A2 og andre prostaglandiner ved at blokere cyclooxygenase (COX) enzym. Der er blevet beskrevet to isoformer af COX, COX-1, som er bredt udtrykt, og som spiller en funktion af gastrisk cytobeskyttelse, og COX-2 udtrykt ved eksterne stimuli og hovedsageligt i inflammatoriske celler og immunceller. Lavdosis ASA kan hæmme COX-1, mens ASA ved høj dosering kan hæmme både COX-1 og COX-2 enzymer.

Den trombocythæmmende virkning af ASA er via specifik hæmning af COX i blodplader gennem acetylering af serin-529 af COX-1. Dette enzym besidder både cyclooxygenaseaktivitet [omdanner arachidonat til prostaglandin G2 (PGG2)] og peroxidase [konverterer PGG2 til PGH2, den biokemiske forløber for mange andre prostaglandiner og Tx]. I blodplader har denne hæmmende effekt som et resultat den reducerede produktion af prostaglandiner og TxA2, som er en stærk blodpladeagonist. Denne hæmmende virkning er irreversibel, således at TxA2-medieret blodpladeaggregering kun kan genoprettes gennem syntesen af ​​nye blodplader. Efter ASA-administration hæmmes blodpladeaggregation således i op til 7 dage.

Hos patienter behandlet med lave doser af aspirin er serum-TxB2-niveau en mest pålidelig in vivo-indikator for COX-1-hæmning end TxA2 på grund af dets korte halveringstid og artefakter forbundet med blodpladeaktivering ex vivo.

Både urinniveauer af 11-dehydro-TxB2 og 2,3-dinor-TxB2, den mest udbredte metabolit af TxB2, har vist sig at være blodpladeaktiveringssurrogater. Da 11-dehydro-TxB2 udskilles i større mængder og har en længere halveringstid, er den foretrukne markør.

Thromboxan binder sig til TP-receptoren, der almindeligvis findes på blodplader, glatte muskelceller, endotel og kar. De udøver vasokonstriktionsfunktion på blodkar, blodpladeaggregation og inducerer de indledende stadier af koagulation. Især er Tx involveret i reduktion af renal blodgennemstrømning og glomerulær filtrationshastighed.

Optimal dosis af aspirin. Randomiserede placebo-kontrollerede undersøgelser har vist, at aspirin er effektivt som et antitrombotisk middel i en dosis på mellem 50 og 1500 mg/dag; dog kræver langsigtet klinisk effekt en daglig dosis på 50 op til 100 mg/dag.

Patrono et al. vurderet en sammenhæng mellem aspirindosis og TxB2-niveauer. Denne undersøgelse viste, at en enkelt dosis på 100 mg lægemiddel var i stand til at reducere koncentrationen af ​​serumniveauer af Tx med 98 % i løbet af den første time. Enkeltdoser på 100-400 mg var i stand til at reducere med 94-98% efter 24 og 48 timer med en hæmningshastighed på op til 90-92% efter 72 timer. Serum Tx faldt til normale niveauer efter en periode, der var kompatibel med trombocythalveringstiden. Mere end 90 % af blodpladehæmningen kunne opretholdes over en måned ved at give 200 mg aspirin hver 72. time.

Aspirin, eicosanoider og nyrefunktion Som tidligere rapporteret er ASA i stand til at hæmme Tx-produktion ved at hæmme COX; COX er til stede i nyrerne i macula densa, i medulla og i interstitium. I macula densa synes dette enzym at fremme reninproduktion (f. saltrestriktion, brug af ACE-hæmmere, renovaskulær hypertension).

Eksperimentelle dyremodeller har vist, at COX er involveret i regulering af renal blodgennemstrømning. Især i en murin dyremodel blev det efter administration af COX-hæmmere såsom aspirin og celecoxib observeret en forbedring i renal plasmaflow og eGFR, hvilket tyder på en rolle for Tx i progressionen af ​​nyreskade.

Data om forholdet mellem aspirin og nyrefunktion hos mennesker er dog ikke tilgængelige. I et nyligt arbejde, der omfattede en stor kohorte på 800 patienter med ikke-valvulær atrieflimren, var brugen af ​​aspirin forbundet med en reduceret progression af eGFR <45 ml/min i løbet af 2 års opfølgning. Især patienter, der ikke fik aspirin, havde en incidens på GFR <45 ml/min på 15 % vs. 5 % af dem, der blev behandlet med aspirin 100 mg/dag. Desuden korrelerede basale niveauer af urinudskillelse af TxB2 omvendt med brugen af ​​aspirin og med faldet i eGFR ved opfølgning.