Progresjon av aspirin og nyresykdom hos pasienter med type 2-diabetes (LEDA)

Epidemiologiske data viser at diabetes type 2 har en epidemisk trend over hele verden. Økningen i matinntaket, større tilgjengelighet av raffinert korn og reduksjon av fysisk aktivitet hadde faktisk negative effekter på de fleste områder. Det forventes at antall personer som lider av diabetes vil dobles i perioden 2000-2030. Den viktigste økningen forventes i utviklingsland, hvor forekomsten av fedme har økt raskt. I motsetning til utviklingsland, i Europa og USA er den høyere forekomsten av diabetes først og fremst knyttet til økt forventet levealder for befolkningen generelt og diabetikere spesielt, og sekundært til den høyere forekomsten av sykdommen. Casale Monferrato-studien indikerer en økning på 44 % (2,6 % vs. 3,8 %) i perioden 1988-2000. Forekomsten av fedme hos diabetespasienter (Body Mass Index, BMI> 30 kg/m2) økte fra 23 % til 34 %. Mens økningen i prevalensen av type 2-diabetes var ikke-signifikant hos personer <65 år (1,1 % vs. 1,7 %), i aldersgruppen > 65 år var økningen signifikant (6,5 % vs. 9,1 %). Spesielt ble det registrert en dobling av prevalensen i alder ≥80 år (3,5 % vs. 7,2 %). De siste dataene fra Torino-studien viser at i 2003 var prevalensen av åpenlys diabetes 4,9 % i 2003. Dermed ble det en dobling av saker over en periode på 15 år (1988-2003); i aldersgruppen 65-74 år steg prevalensen til 13 % og i alder > 74 år til 14 %. Det er også anslått at 1,5-2 % av befolkningen er rammet av feildiagnostisert diabetes.

Patofysiologien til diabetes er multifaktoriell. Utover genetiske mottakelighetssteder er mange ervervede risikofaktorer involvert i utviklingen og progresjonen av sykdommen. De viktigste er svekket fastende glukose (IFG) (oddsforhold, OR = 11), svekket glukosetoleranse (IGT) (OR = 3,9), vekten (overvekt: OR = 3,4 og fedme: OR = 9,9), dyslipidemi (OR) = 1,6), hypertensjon (OR = 2,3).

Kroniske komplikasjoner av diabetes kan deles inn i vaskulære og ikke-vaskulære. Risikoen for å utvikle komplikasjoner øker med varigheten av hyperglykemi, og blir vanligvis tydelig i det andre tiåret med hyperglykemi. Vaskulære komplikasjoner er videre delt inn i mikrovaskulære (retinopati, nefropati og nevropati) og makrovaskulære (koronararteriesykdom, perifer arteriell sykdom, cerebrovaskulær sykdom). Spesielt ser forverring av nyrefunksjonen ut til å være en særegen egenskap hos pasienter som lider av diabetes. Det er anslått at den årlige nedgangen i estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) hos diabetikere er ca. 2,1-2,7 ml/min.

Aspirin og diabetes Effekten og sikkerheten til acetylsalisylsyre (aspirin, ASA) som et antitrombotisk middel har blitt vurdert i forskjellige undergrupper, både hos tilsynelatende friske mennesker med lav risiko for vaskulære komplikasjoner (primær forebygging), og hos høyrisikopasienter, slik som de med tidligere hjerteinfarkt eller akutt iskemisk hjerneslag (sekundær forebygging). Diabetespasienter representerer en viktig gruppe der behandling med ASA bør vurderes nøye. Beviset for at pasienter med type 2-diabetes som tar glukosesenkende midler har lignende kardiovaskulær risiko sammenlignet med ikke-diabetikere med et tidligere hjerteinfarkt, kan gi rimelig bruk av et blodplatehemmende legemiddel som primær forebyggingsstrategi for kardiovaskulære sykdommer. Selv om det er konsolidert bevis om bruk av ASA til sekundær forebygging hos diabetespasienter, er det ingen konsensus om bruk i primær forebygging; Bruk av ASA hos disse pasientene er etter legens skjønn.

Virkningsmekanisme for aspirin. Aspirin er et effektivt antitrombotisk middel som hemmer produksjonen av tromboksan (Tx) A2 og andre prostaglandiner ved å blokkere cyclooxygenase (COX) enzym. Det er beskrevet to isoformer av COX, COX-1, som er vidt uttrykt og som spiller en funksjon av gastrisk cytobeskyttelse, og COX-2 uttrykt ved ytre stimuli og hovedsakelig i inflammatoriske celler og immunceller. Lavdosert ASA kan hemme COX-1, mens ASA ved høye doser kan hemme både COX-1 og COX-2 enzymer.

Den antiblodplatevirkningen til ASA er via spesifikk hemming av COX i blodplater, gjennom acetylering av serin-529 av COX-1. Dette enzymet har både cyklooksygenaseaktivitet [konverterer arakidonat til prostaglandin G2 (PGG2)] og peroksidase [konverterer PGG2 til PGH2, den biokjemiske forløperen til mange andre prostaglandiner og Tx]. I blodplater har denne hemmende effekten som et resultat redusert produksjon av prostaglandiner og TxA2, som er en sterk blodplateagonist. Denne hemmende effekten er irreversibel slik at TxA2-mediert blodplateaggregering bare kan gjenopprettes gjennom syntese av nye blodplater. Etter administrering av ASA hemmes således blodplateaggregasjonen i opptil 7 dager.

Hos pasienter behandlet med lave doser aspirin, er serum TxB2-nivå en mest pålitelig in vivo-indikator for COX-1-hemming enn TxA2, på grunn av dens korte halveringstid og artefakter assosiert med blodplateaktivering ex vivo.

Både urinnivåer av 11-dehydro-TxB2 og 2,3-dinor-TxB2, den mest tallrike metabolitten av TxB2, har vist seg å være blodplateaktiveringssurrogater. Ettersom 11-dehydro-TxB2 skilles ut i større mengder og har lengre halveringstid, er den valgte markøren.

Tromboksan binder seg til TP-reseptor, som vanligvis finnes på blodplater, glatte muskelceller, endotel og kar. De utøver vasokonstriksjonsfunksjon på blodkar, blodplateaggregering og induserer de innledende stadiene av koagulasjon. Spesielt er Tx involvert i reduksjon av renal blodstrøm og glomerulær filtrasjonshastighet.

Optimal dosering av aspirin. Randomiserte placebokontrollerte studier har vist at acetylsalisylsyre er effektivt som et antitrombotisk middel i en dose som varierer fra 50 til 1500 mg/dag; langsiktig klinisk effekt krever imidlertid en daglig dose på 50 til 100 mg/dag.

Patrono et al. vurdert en sammenheng mellom aspirindose og TxB2-nivåer. Denne studien viste at en enkelt dose på 100 mg medikament var i stand til å redusere konsentrasjonen av serumnivåer av Tx med 98 % i løpet av den første timen. Enkeltdoser på 100-400 mg var i stand til å redusere med 94-98 % etter 24 og 48 timer, med en inhiberingshastighet på opptil 90-92 % etter 72 timer. Serum Tx sank til normale nivåer etter en periode som var forenlig med blodplatehalveringstiden. Mer enn 90 % av blodplatehemmingen kunne opprettholdes over én måned ved å gi 200 mg aspirin hver 72. time.

Aspirin, eikosanoider og nyrefunksjon Som tidligere rapportert er ASA i stand til å hemme Tx-produksjonen ved å hemme COX; COX er tilstede i nyrene i macula densa, i medulla og i interstitium. I macula densa ser dette enzymet ut til å favorisere reninproduksjon (f. saltbegrensning, bruk av ACE-hemmere, renovaskulær hypertensjon).

Eksperimentelle dyremodeller har vist at COX er involvert i regulering av renal blodstrøm. Spesielt, i en murin dyremodell, etter administrering av COX-hemmere som aspirin og celecoxib, ble det observert en forbedring i renal plasmastrøm og eGFR, noe som tyder på en rolle for Tx i progresjonen av nyreskade.

Data om forholdet mellom aspirin og nyrefunksjon hos mennesker er imidlertid ikke tilgjengelig. I et nylig arbeid som inkluderte en stor kohort på 800 pasienter med ikke-valvulært atrieflimmer, var bruk av aspirin assosiert med redusert progresjon av eGFR <45 ml/min i løpet av 2 års oppfølging. Spesielt pasienter som ikke fikk aspirin hadde en insidens på GFR <45 ml/min på 15 % vs. 5 % av de som ble behandlet med aspirin 100 mg/dag. Videre korrelerte basale nivåer av urinutskillelse av TxB2 omvendt med bruk av aspirin og med reduksjon av eGFR ved oppfølging.