Az aszpirin és a vesebetegség progressziója 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél (LEDA)

Epidemiológiai adatok azt mutatják, hogy a 2-es típusú cukorbetegség világszerte járványos tendenciát mutat. A táplálékfelvétel növekedése, a finomított gabonafélék nagyobb elérhetősége és a fizikai aktivitás csökkenése a legtöbb területen valójában negatív hatásokkal járt. A cukorbetegségben szenvedők száma várhatóan megduplázódik a 2000-2030 közötti időszakban. A legjelentősebb növekedés a fejlődő országokban várható, ahol az elhízás gyakorisága rohamosan nőtt. A fejlődő országokkal ellentétben Európában és az Egyesült Államokban a cukorbetegség magasabb előfordulási gyakorisága elsősorban az általános népesség és különösen a cukorbetegek várható élettartamának növekedésével, másodlagosan pedig a betegség magasabb előfordulási gyakoriságával függ össze. A Casale Monferrato-tanulmány 44%-os növekedést jelez (2,6% vs. 3,8%) az 1988-2000 közötti időszakban. Az elhízás prevalenciája cukorbetegeknél (Body Mass Index, BMI> 30 kg/m2) 23%-ról 34%-ra nőtt. Míg a 65 évnél fiatalabb személyeknél a 2-es típusú cukorbetegség előfordulási gyakoriságának növekedése nem volt szignifikáns (1,1% vs. 1,7%), addig a 65 év feletti korcsoportban a növekedés szignifikáns (6,5% vs. 9,1%). Különösen a prevalencia megkétszerezését jegyezték fel a 80 év feletti életkorban (3,5% vs. 7,2%). A torinói tanulmány legfrissebb adatai azt mutatják, hogy 2003-ban a nyilvánvaló cukorbetegség prevalenciája 4,9% volt 2003-ban. Így 15 év alatt (1988-2003) megkétszereződött az esetek száma; a 65-74 éves korcsoportban a prevalencia 13%-ra, a 74 év felettieknél 14%-ra emelkedett. Becslések szerint a lakosság 1,5-2%-át érinti a rosszul diagnosztizált cukorbetegség.

A cukorbetegség patofiziológiája többtényezős. A betegség kialakulásában és progressziójában a genetikai érzékenységi lókuszokon túl sok szerzett kockázati tényező is szerepet játszik. A legfontosabbak a csökkent éhgyomri glükóz (IFG) (esélyhányados, OR = 11), a csökkent glükóztolerancia (IGT) (OR = 3,9), a testsúly (túlsúly: OR = 3,4 és elhízás: OR = 9,9), a diszlipidémia (OR = 11). = 1,6), magas vérnyomás (OR = 2,3).

A cukorbetegség krónikus szövődményei vaszkuláris és nem vaszkuláris szövődményekre oszthatók. A szövődmények kialakulásának kockázata a hiperglikémia időtartamával nő, és általában a hiperglikémia második évtizedében válik nyilvánvalóvá. Az érrendszeri szövődmények további felosztása mikrovaszkuláris (retinopátia, nefropátia és neuropátia) és makrovaszkuláris (koszorúér-betegség, perifériás artériás betegség, agyi érbetegség) kategóriákra. Különösen a vesefunkció romlása tűnik a cukorbetegek sajátos jellemzőjének. Becslések szerint a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) éves csökkenése cukorbeteg felnőtteknél körülbelül 2,1-2,7 ml/perc.

Az aszpirin és a cukorbetegség Az acetilszalicilsav (aszpirin, ASA) antitrombotikus szer hatékonyságát és biztonságosságát különböző alcsoportokban értékelték, mind látszólag egészséges embereknél, akiknél alacsony az érrendszeri szövődmények kockázata (primer prevenció), mind a magas kockázatú betegeknél, mint például a korábban szívinfarktuson vagy akut ischaemiás stroke-on átesettek (szekunder prevenció). A cukorbetegek fontos csoportot alkotnak, akiknél gondosan mérlegelni kell az ASA-kezelést. Az a bizonyíték, hogy a 2-es típusú cukorbetegek, akik glükózcsökkentő szereket szednek, hasonló szív- és érrendszeri kockázattal rendelkeznek, mint a korábban szívinfarktuson átesett nem cukorbetegek, indokolttá tehetik a thrombocyta-aggregáció gátló gyógyszer alkalmazását a szív- és érrendszeri betegségek elsődleges prevenciós stratégiájaként. Mindazonáltal, bár konszolidált bizonyítékok állnak rendelkezésre az ASA-nak a cukorbetegek másodlagos prevenciójára történő alkalmazásáról, nincs konszenzus az elsődleges prevencióban történő alkalmazásról; Az ASA alkalmazása ezeknél a betegeknél az orvos döntése alapján történik.

Az aszpirin hatásmechanizmusa. Az aszpirin egy hatékony antitrombotikus szer, amely a ciklooxigenáz (COX) enzim blokkolásával gátolja a tromboxán (Tx) A2 és más prosztaglandinok termelődését. A COX két izoformáját írták le, a COX-1-et, amely széles körben expresszálódik, és amely a gyomor citovédelmében játszik szerepet, valamint a COX-2-t, amely külső ingerekre, főként gyulladásos és immunsejtekben expresszálódik. Alacsony dózisú ASA gátolja a COX-1-et, míg nagy dózisban az ASA a COX-1 és a COX-2 enzimeket egyaránt gátolja.

Az ASA thrombocyta-aggregáció-gátló hatása a vérlemezkékben lévő COX specifikus gátlásán keresztül, a COX-1 szerin-529 acetilezésén keresztül valósul meg. Ez az enzim egyaránt rendelkezik ciklooxigenáz aktivitással [az arachidonátot prosztaglandin G2-vé (PGG2) alakítja] és peroxidázt [a PGG2-t PGH2-vé alakítja, amely sok más prosztaglandin és Tx biokémiai prekurzora]. A vérlemezkékben ez a gátló hatás következtében csökken a prosztaglandinok és a TxA2, amely erős vérlemezke agonista, termelődése. Ez a gátló hatás visszafordíthatatlan, így a TxA2 által közvetített vérlemezke-aggregáció csak új vérlemezkék szintézisével állítható helyre. Így az ASA beadása után a vérlemezke-aggregáció 7 napig gátolt.

Alacsony dózisú aszpirinnel kezelt betegeknél a szérum TxB2-szint a COX-1 gátlás legmegbízhatóbb in vivo mutatója, mint a TxA2, rövid felezési ideje és a vérlemezke-aktiváció ex vivo okozta műtermékei miatt.

A 11-dehidro-TxB2 és a 2,3-dinor-TxB2, a TxB2 legnagyobb mennyiségben előforduló metabolitja, a vizeletben kimutatott vérlemezke-aktivációs helyettesítők. Mivel a 11-dehidro-TxB2 nagyobb mennyiségben választódik ki és hosszabb a felezési ideje, ez a választott marker.

A tromboxán a TP-receptorhoz kötődik, amely általában a vérlemezkéken, a simaizomsejteken, az endotéliumon és az ereken található. Érszűkítő funkciót fejtenek ki az ereken, vérlemezke-aggregációt fejtenek ki, és indukálják a véralvadás kezdeti szakaszát. A Tx különösen a vese véráramlásának és a glomeruláris filtrációs rátának csökkentésében játszik szerepet.

Az aszpirin optimális adagolása. Randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatok kimutatták, hogy az aszpirin hatékony antitrombotikus szer, napi 50-1500 mg dózisban; a hosszú távú klinikai hatékonyság azonban napi 50-100 mg/nap adagot igényel.

Patrono et al. az aszpirin dózisa és a TxB2 szintje közötti kapcsolatot értékelte. Ez a vizsgálat kimutatta, hogy egyetlen 100 mg-os gyógyszeradag 98%-kal csökkentette a Tx szérumszintjének koncentrációját az első órában. A 100-400 mg-os egyszeri adagok 94-98%-kal csökkentették 24 és 48 óra elteltével, a gátlási arány 90-92% volt 72 óra elteltével. A szérum Tx normális szintre csökkent a vérlemezkék felezési idejével összeegyeztethető időszak után. A thrombocyta-gátlás több mint 90%-a egy hónapon keresztül fenntartható 200 mg aszpirin 72 óránkénti beadásával.

Aszpirin, eikozanoidok és veseműködés Amint arról korábban beszámoltunk, az ASA a COX gátlásával képes gátolni a Tx-termelést; A COX jelen van a vesében a macula densa-ban, a velőben és az interstitiumban. Úgy tűnik, hogy a macula densa-ban ez az enzim elősegíti a renintermelést (pl. sókorlátozás, ACE-gátlók alkalmazása, renovascularis hipertónia).

Kísérleti állatmodellek kimutatták, hogy a COX részt vesz a vese véráramlásának szabályozásában. Pontosabban, egér állatmodellben COX-gátlók, például aszpirin és celekoxib beadása után a vese plazmaáramlásának és az eGFR-nek javulását figyelték meg, ami arra utal, hogy a Tx szerepet játszik a vesekárosodás progressziójában.

Azonban nem állnak rendelkezésre adatok az aszpirin és a vesefunkció közötti összefüggésről emberben. Egy közelmúltban végzett munkában, amelyben 800 nem billentyűs pitvarfibrillációban szenvedő beteg vett részt, az aszpirin alkalmazása az eGFR <45 ml/perc alatti csökkenésével járt a 2 éves követés során. Különösen azoknál a betegeknél, akik nem kaptak aszpirint, a GFR <45 ml/perc incidenciája 15%, szemben a 100 mg/nap aszpirinnel kezelt betegek 5%-ával. Ezenkívül a TxB2 vizelettel történő kiválasztásának alapszintje fordítottan korrelált az aszpirin használatával és az eGFR-csökkenéssel a követés során.