Aspirin und Fortschreiten der Nierenerkrankung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (LEDA)

Epidemiologische Daten zeigen, dass Typ-2-Diabetes weltweit einen epidemischen Trend aufweist. Die erhöhte Nahrungsaufnahme, die größere Verfügbarkeit von raffiniertem Getreide und die Reduzierung der körperlichen Aktivität hatten in den meisten Bereichen tatsächlich negative Auswirkungen. Es wird erwartet, dass sich die Zahl der an Diabetes erkrankten Menschen im Zeitraum 2000–2030 verdoppeln wird. Der stärkste Anstieg wird in Entwicklungsländern erwartet, wo die Prävalenz von Fettleibigkeit rapide zugenommen hat. Im Gegensatz zu Entwicklungsländern hängt die höhere Inzidenz von Diabetes in Europa und den USA in erster Linie mit der erhöhten Lebenserwartung der allgemeinen Bevölkerung und insbesondere von Diabetikern zusammen und ist sekundär mit der höheren Inzidenz der Krankheit verbunden. Die Casale Monferrato-Studie weist auf einen Anstieg von 44 % (2,6 % gegenüber 3,8 %) im Zeitraum 1988-2000 hin. Die Prävalenz von Fettleibigkeit bei Diabetikern (Body-Mass-Index, BMI > 30 kg/m2) stieg von 23 % auf 34 %. Während bei Probanden im Alter von < 65 Jahren der Anstieg der Prävalenz von Typ-2-Diabetes nicht signifikant war (1,1 % vs. 1,7 %), war der Anstieg in der Altersgruppe > 65 Jahre signifikant (6,5 % vs. 9,1 %). Insbesondere wurde eine Verdoppelung der Prävalenz im Alter ≥80 Jahre verzeichnet (3,5 % vs. 7,2 %). Die neuesten Daten der Turin-Studie zeigen, dass die Prävalenz von manifestem Diabetes im Jahr 2003 bei 4,9 % lag. Somit kam es innerhalb von 15 Jahren (1988–2003) zu einer Verdoppelung der Fälle; in der Altersgruppe 65–74 Jahre stieg die Prävalenz auf 13 % und im Alter > 74 Jahre auf 14 %. Es wird außerdem geschätzt, dass 1,5–2 % der Bevölkerung von fehldiagnostiziertem Diabetes betroffen sind.

Die Pathophysiologie von Diabetes ist multifaktoriell. Über die genetischen Anfälligkeitsorte hinaus sind zahlreiche erworbene Risikofaktoren an der Entstehung und dem Fortschreiten der Krankheit beteiligt. Die wichtigsten sind beeinträchtigte Nüchternglukose (IFG) (Odds Ratio, OR = 11), beeinträchtigte Glukosetoleranz (IGT) (OR = 3,9), das Gewicht (Übergewicht: OR = 3,4 und Fettleibigkeit: OR = 9,9), Dyslipidämie (OR). = 1,6), Bluthochdruck (OR = 2,3).

Chronische Komplikationen von Diabetes können in vaskuläre und nichtvaskuläre Komplikationen unterteilt werden. Das Risiko von Komplikationen steigt mit der Dauer der Hyperglykämie und tritt meist im zweiten Jahrzehnt der Hyperglykämie auf. Gefäßkomplikationen werden weiter in mikrovaskuläre (Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie) und makrovaskuläre (koronare Herzkrankheit, periphere arterielle Erkrankung, zerebrovaskuläre Erkrankung) unterteilt. Insbesondere die Verschlechterung der Nierenfunktion scheint ein besonderes Merkmal der an Diabetes erkrankten Patienten zu sein. Es wird geschätzt, dass der jährliche Rückgang der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) bei diabetischen Erwachsenen etwa 2,1–2,7 ml/min beträgt.

Aspirin und Diabetes Die Wirksamkeit und Sicherheit von Acetylsalicylsäure (Aspirin, ASS) als Antithrombotikum wurde in verschiedenen Untergruppen untersucht, sowohl bei scheinbar gesunden Menschen mit geringem Risiko für Gefäßkomplikationen (Primärprävention) als auch bei Hochrisikopatienten. beispielsweise bei Patienten mit einem früheren Myokardinfarkt oder einem akuten ischämischen Schlaganfall (Sekundärprävention). Diabetiker stellen eine wichtige Gruppe dar, bei der eine Behandlung mit ASS sorgfältig abgewogen werden sollte. Der Nachweis, dass Typ-2-Diabetiker, die glukosesenkende Mittel einnehmen, ein ähnliches kardiovaskuläres Risiko haben wie Nicht-Diabetiker mit einem früheren Myokardinfarkt, könnte den Einsatz eines Thrombozytenaggregationshemmers als primäre Präventionsstrategie für Herz-Kreislauf-Erkrankungen sinnvoll machen. Während es konsolidierte Belege für den Einsatz von ASS zur Sekundärprävention bei Diabetikern gibt, besteht kein Konsens über den Einsatz in der Primärprävention; Die Anwendung von ASS bei diesen Patienten liegt im Ermessen des Arztes.

Wirkmechanismus von Aspirin. Aspirin ist ein wirksames Antithrombotikum, das die Produktion von Thromboxan (Tx) A2 und anderen Prostaglandinen hemmt, indem es das Enzym Cyclooxygenase (COX) blockiert. Es wurden zwei Isoformen von COX beschrieben: COX-1, das weit verbreitet ist und eine Funktion des Magenzytoschutzes hat, und COX-2, das bei äußeren Reizen und hauptsächlich in Entzündungs- und Immunzellen exprimiert wird. Niedrig dosiertes ASS kann COX-1 hemmen, während ASS in hoher Dosierung sowohl COX-1- als auch COX-2-Enzyme hemmen kann.

Die blutplättchenhemmende Wirkung von ASS beruht auf der spezifischen Hemmung von COX in Blutplättchen durch die Acetylierung von Serin-529 von COX-1. Dieses Enzym besitzt sowohl Cyclooxygenase-Aktivität [Umwandlung von Arachidonat in Prostaglandin G2 (PGG2)] als auch Peroxidase-Aktivität [Umwandlung von PGG2 in PGH2, dem biochemischen Vorläufer vieler anderer Prostaglandine und Tx]. Bei Blutplättchen führt diese hemmende Wirkung zu einer verringerten Produktion von Prostaglandinen und TxA2, einem starken Blutplättchenagonisten. Diese hemmende Wirkung ist irreversibel, sodass die TxA2-vermittelte Thrombozytenaggregation nur durch die Synthese neuer Thrombozyten wiederhergestellt werden kann. Somit wird nach ASS-Gabe die Thrombozytenaggregation bis zu 7 Tage lang gehemmt.

Bei Patienten, die mit niedrigen Aspirin-Dosen behandelt werden, ist der TxB₂-Spiegel im Serum aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit und der mit der Thrombozytenaktivierung ex vivo verbundenen Artefakte ein zuverlässigerer In-vivo-Indikator für die COX-1-Hemmung als TxA2.

Beide Harnspiegel von 11-Dehydro-TxB₂ und 2,3-Dinor-TxB₂, dem am häufigsten vorkommenden Metaboliten von TxB₂, haben sich als Surrogate für die Thrombozytenaktivierung erwiesen. Da 11-Dehydro-TxB₂ in größeren Mengen ausgeschieden wird und eine längere Halbwertszeit hat, ist es der Marker der Wahl.

Thromboxan bindet an den TP-Rezeptor, der häufig auf Blutplättchen, glatten Muskelzellen, Endothel und Gefäßen zu finden ist. Sie üben eine vasokonstriktorische Funktion auf die Blutgefäße sowie eine Thrombozytenaggregation aus und induzieren die Anfangsstadien der Gerinnung. Insbesondere ist Tx an der Verringerung des renalen Blutflusses und der glomerulären Filtrationsrate beteiligt.

Optimale Dosierung von Aspirin. Randomisierte, placebokontrollierte Studien haben gezeigt, dass Aspirin in einer Dosierung von 50 bis 1500 mg/Tag als Antithrombotikum wirksam ist; Für eine langfristige klinische Wirksamkeit ist jedoch eine tägliche Dosierung von 50 bis 100 mg/Tag erforderlich.

Patrono et al. untersuchten einen Zusammenhang zwischen der Aspirin-Dosis und den TxB2-Spiegeln. Diese Studie zeigte, dass eine Einzeldosis von 100 mg des Arzneimittels die Konzentration der Tx-Serumspiegel in der ersten Stunde um 98 % senken konnte. Einzeldosen von 100–400 mg konnten nach 24 und 48 Stunden um 94–98 % reduziert werden, mit einer Hemmungsrate von bis zu 90–92 % nach 72 Stunden. Serum-Tx sank nach einem Zeitraum, der mit der Blutplättchenhalbwertszeit vereinbar ist, auf normale Werte. Durch die Gabe von 200 mg Aspirin alle 72 Stunden konnten mehr als 90 % der Thrombozytenhemmung über einen Monat aufrechterhalten werden.

Aspirin, Eicosanoide und Nierenfunktion Wie bereits berichtet, ist ASS in der Lage, die Tx-Produktion durch Hemmung von COX zu hemmen; COX kommen in der Niere in der Macula densa, im Mark und im Interstitium vor. In der Macula densa scheint dieses Enzym die Reninproduktion zu begünstigen (z. Salzrestriktion, Einnahme von ACE-Hemmern, renovaskuläre Hypertonie).

Tierversuchsmodelle haben gezeigt, dass COX an der Regulierung des Nierenblutflusses beteiligt ist. Insbesondere in einem murinen Tiermodell wurde nach der Verabreichung von COX-Hemmern wie Aspirin und Celecoxib eine Verbesserung des Nierenplasmaflusses und der eGFR beobachtet, was auf eine Rolle von Tx beim Fortschreiten der Nierenschädigung schließen lässt.

Es liegen jedoch keine Daten zum Zusammenhang zwischen Aspirin und der Nierenfunktion beim Menschen vor. In einer aktuellen Arbeit, die eine große Kohorte von 800 Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern umfasste, war die Verwendung von Aspirin mit einem verringerten Fortschreiten der eGFR <45 ml/min während der zweijährigen Nachbeobachtungszeit verbunden. Insbesondere bei Patienten, die kein Aspirin erhielten, betrug die Inzidenz einer GFR < 45 ml/min 15 % gegenüber 5 % der Patienten, die mit 100 mg Aspirin/Tag behandelt wurden. Darüber hinaus korrelierten die Grundwerte der Urinausscheidung von TxB2 umgekehrt mit der Einnahme von Aspirin und der Abnahme der eGFR bei der Nachuntersuchung.