Aspiriini ja munuaissairauden eteneminen potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes (LEDA)

Epidemiologiset tiedot osoittavat, että tyypin 2 diabeteksella on epidemia maailmanlaajuisesti. Ruoansaannin lisääntyminen, jalostettujen viljan saatavuuden lisääntyminen ja fyysisen aktiivisuuden väheneminen vaikuttivat itse asiassa negatiivisesti useimmilla alueilla. Diabeteksista kärsivien määrän odotetaan kaksinkertaistuvan vuosina 2000-2030. Merkittävintä kasvua odotetaan kehitysmaissa, joissa liikalihavuuden esiintyvyys on lisääntynyt nopeasti. Toisin kuin kehitysmaissa, Euroopassa ja Yhdysvalloissa korkeampi diabeteksen ilmaantuvuus liittyy ensisijaisesti väestön ja erityisesti diabeetikkojen pidentyneeseen elinajanodotukseen ja toissijaisesti sairauden lisääntyneeseen ilmaantuvuuteen. Casale Monferraton tutkimus osoittaa, että kasvu oli 44 % (2,6 % vs. 3,8 %) vuosina 1988-2000. Lihavuuden esiintyvyys diabeetikoilla (kehomassaindeksi, BMI> 30 kg/m2) nousi 23 %:sta 34 %:iin. Kun alle 65-vuotiailla koehenkilöillä tyypin 2 diabeteksen esiintyvyyden lisääntyminen oli merkityksetöntä (1,1 % vs. 1,7 %), yli 65-vuotiaiden ikäryhmässä nousu oli merkittävä (6,5 % vs. 9,1 %). Erityisesti havaittiin esiintyvyyden kaksinkertaistuminen yli 80-vuotiailla (3,5 % vs. 7,2 %). Tuoreimmat Torinon tutkimuksen tiedot osoittavat, että vuonna 2003 diabeteksen esiintyvyys oli 4,9 prosenttia vuonna 2003. Näin ollen tapausten määrä kaksinkertaistui 15 vuoden aikana (1988-2003); ikäryhmässä 65-74 vuotta yleisyys nousi 13 %:iin ja yli 74-vuotiailla 14 %:iin. On myös arvioitu, että 1,5-2 % väestöstä kärsii väärin diagnosoidusta diabeteksesta.

Diabeteksen patofysiologia on monitekijäinen. Geneettisen alttiuden lokusten lisäksi taudin kehittymiseen ja etenemiseen liittyy monia hankittuja riskitekijöitä. Tärkeimmät ovat heikentynyt paastoglukoosi (IFG) (todennäköisyyssuhde, TAI = 11), heikentynyt glukoositoleranssi (IGT) (OR = 3,9), paino (ylipaino: TAI = 3,4 ja liikalihavuus: TAI = 9,9), dyslipidemia (OR) = 1,6), verenpainetauti (TAI = 2,3).

Diabeteksen krooniset komplikaatiot voidaan jakaa vaskulaarisiin ja ei-vaskulaarisiin. Komplikaatioiden kehittymisen riski kasvaa hyperglykemian keston myötä, ja se ilmenee yleensä hyperglykemian toisella vuosikymmenellä. Verisuonikomplikaatiot jaetaan edelleen mikrovaskulaarisiin (retinopatia, nefropatia ja neuropatia) ja makrovaskulaarisiin (sepelvaltimotauti, ääreisvaltimotauti, aivoverisuonisairaus). Erityisesti munuaisten toiminnan heikkeneminen näyttää olevan erikoinen ominaisuus diabetesta sairastaville potilaille. Arvioiden mukaan glomerulussuodatusnopeuden (eGFR) vuosittainen lasku diabeetikoilla aikuisilla on noin 2,1-2,7 ml/min.

Aspiriini ja diabetes Asetyylisalisyylihapon (aspiriini, ASA) tehoa ja turvallisuutta antitromboottisena aineena on arvioitu eri alaryhmissä sekä näennäisesti terveillä ihmisillä, joilla on alhainen verisuonikomplikaatioiden riski (primääriehkäisy), että korkean riskin potilailla, kuten ne, joilla on aiemmin ollut sydäninfarkti tai akuutti iskeeminen aivohalvaus (sekundaarinen ehkäisy). Diabetespotilaat ovat tärkeä ryhmä, joille ASA-hoitoa tulee harkita huolellisesti. Todisteet siitä, että tyypin 2 diabeetikoilla, jotka käyttävät glukoosia alentavia aineita, on samanlainen sydän- ja verisuoniriski kuin ei-diabeetikot, joilla on aikaisempi sydäninfarkti, voisi tehdä verihiutaleiden vastaisen lääkkeen käytön järkeväksi ensisijaisena ehkäisystrategiana sydän- ja verisuonitauteihin. Vaikka ASA:n käytöstä diabetespotilaiden sekundaariseen ehkäisyyn on olemassa vahvistettua näyttöä, käytöstä primaarisessa ehkäisyssä ei ole kuitenkaan yksimielisyyttä. ASA:n käyttö näillä potilailla on lääkärin harkinnan mukaan.

Aspiriinin vaikutusmekanismi. Aspiriini on tehokas antitromboottinen aine, joka estää tromboksaani (Tx) A2:n ja muiden prostaglandiinien tuotantoa salpaamalla syklo-oksigenaasi (COX) -entsyymiä. On kuvattu kaksi COX:n isoformia, COX-1, joka ekspressoituu laajasti ja jolla on mahalaukun syto-suojaustoiminto, ja COX-2, joka ilmentyy ulkoisten ärsykkeiden vaikutuksesta ja pääasiassa tulehdus- ja immuunisoluissa. Pieni annos ASA voi estää COX-1:tä, kun taas suurilla annoksilla ASA voi estää sekä COX-1- että COX-2-entsyymejä.

ASA:n verihiutaleiden toimintaa estävä vaikutus perustuu COX:n spesifiseen estoon verihiutaleissa COX-1:n seriini-529:n asetylaation kautta. Tällä entsyymillä on sekä syklo-oksigenaasiaktiivisuutta [muuntaa arakidonaatti prostaglandiini G2:ksi (PGG2)] ja peroksidaasia [muuntaa PGG2:n PGH2:ksi, monien muiden prostaglandiinien ja Tx:n biokemialliseksi esiasteeksi]. Verihiutaleissa tämä estävä vaikutus vähentää prostaglandiinien ja TxA2:n, joka on vahva verihiutaleiden agonisti, tuotantoa. Tämä estävä vaikutus on peruuttamaton, joten TxA2-välitteinen verihiutaleiden aggregaatio voidaan palauttaa vain uusien verihiutaleiden synteesin kautta. Siten ASA:n antamisen jälkeen verihiutaleiden aggregaatio estyy 7 päivään asti.

Potilailla, joita hoidetaan pienillä aspiriiniannoksilla, seerumin TxB2-taso on luotettavin in vivo COX-1:n eston indikaattori kuin TxA2, johtuen sen lyhyestä puoliintumisajasta ja artefakteista, jotka liittyvät verihiutaleiden aktivaatioon ex vivo.

Sekä 11-dehydro-TxB2:n että 2,3-dinor-TxB2:n, TxB2:n runsain metaboliitin, virtsan tasojen on osoitettu olevan verihiutaleiden aktivoinnin korvikkeita. Koska 11-dehydro-TxB2 erittyy suurempia määriä ja sillä on pidempi puoliintumisaika, se on valittu merkki.

Tromboksaani sitoutuu TP-reseptoriin, jota löytyy yleisesti verihiutaleista, sileistä lihassoluista, endoteelistä ja verisuonista. Ne vaikuttavat verisuonia supistaviin toimintoihin, verihiutaleiden aggregaatioon ja indusoivat hyytymisen alkuvaiheita. Erityisesti Tx liittyy munuaisten verenvirtauksen ja glomerulusten suodatusnopeuden alenemiseen.

Optimaalinen aspiriiniannos. Satunnaistetut lumekontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet, että aspiriini on tehokas antitromboottisena aineena annoksella 50-1500 mg/vrk; Pitkäaikainen kliininen teho vaatii kuitenkin 50–100 mg:n päivittäisen annoksen.

Patrono et ai. arvioi aspiriiniannoksen ja TxB2-tasojen välisen suhteen. Tämä tutkimus osoitti, että 100 mg:n kerta-annos lääkettä pystyi alentamaan 98 %:lla seerumin Tx-tasojen pitoisuutta ensimmäisen tunnin aikana. Yksittäiset 100-400 mg:n annokset pystyivät vähentämään 94-98 % 24 ja 48 tunnin kuluttua, ja estoaste oli jopa 90-92 % 72 tunnin kohdalla. Seerumin Tx laski normaalille tasolle verihiutaleiden puoliintumisajan kanssa yhteensopivan ajanjakson jälkeen. Yli 90 % verihiutaleiden estosta voitiin ylläpitää kuukauden ajan antamalla 200 mg aspiriinia 72 tunnin välein.

Aspiriini, eikosanoidit ja munuaisten toiminta Kuten aiemmin on raportoitu, ASA pystyy estämään Tx-tuotantoa estämällä COX:a; COX:ia esiintyy munuaisissa makula densassa, ydinytimessä ja interstitiumissa. Macula densassa tämä entsyymi näyttää suosivan reniinin tuotantoa (esim. suolarajoitus, ACE:n estäjien käyttö, renovaskulaarinen hypertensio).

Koe-eläinmallit ovat osoittaneet, että COX osallistuu munuaisten verenvirtauksen säätelyyn. Erityisesti hiiren eläinmallissa COX-estäjien, kuten aspiriinin ja selekoksibin, antamisen jälkeen havaittiin parantunut munuaisten plasmavirtaus ja eGFR, mikä viittaa Tx:n rooliin munuaisvaurion etenemisessä.

Tietoja aspiriinin ja munuaisten toiminnan välisestä suhteesta ihmisillä ei kuitenkaan ole saatavilla. Äskettäisessä tutkimuksessa, johon sisältyi suuri 800 potilaan ryhmä, jolla oli ei-läppävärinä, aspiriinin käyttö yhdistettiin eGFR:n vähentyneeseen etenemiseen <45 ml/min 2 vuoden seurannan aikana. Erityisesti potilailla, jotka eivät saaneet aspiriinia, GFR <45 ml/min ilmaantuvuus oli 15 % vs. 5 % potilaista, joita hoidettiin aspiriinilla 100 mg/vrk. Lisäksi TxB2:n virtsaan erittymisen perustasot korreloivat käänteisesti aspiriinin käytön ja eGFR:n vähenemisen kanssa seurannassa.