Aspirina e progressão da doença renal em pacientes com diabetes tipo 2 (LEDA)

Dados epidemiológicos mostram que o diabetes tipo 2 tem uma tendência epidêmica em todo o mundo. O aumento da ingestão alimentar, a maior disponibilidade de grãos refinados e a redução da atividade física tiveram, de fato, efeitos negativos na maioria das áreas. Espera-se que o número de pessoas com diabetes dobre no período 2000-2030. O aumento mais importante é esperado nos países em desenvolvimento, onde a prevalência da obesidade aumentou rapidamente. Ao contrário dos países em desenvolvimento, na Europa e nos EUA a maior incidência de diabetes está relacionada principalmente ao aumento da expectativa de vida da população em geral e dos diabéticos em particular, e secundária à maior incidência da doença. O Estudo Casale Monferrato indica um aumento de 44% (2,6% vs. 3,8%) no período 1988-2000. A prevalência de obesidade em pacientes diabéticos (Índice de Massa Corporal, IMC > 30 kg/m2) aumentou de 23% para 34%. Enquanto nos indivíduos <65 anos o aumento da prevalência de diabetes tipo 2 não foi significativo (1,1% vs. 1,7%), na faixa etária > 65 anos o aumento foi significativo (6,5% vs. 9,1%). Em particular, registou-se uma duplicação da prevalência na idade ≥80 anos (3,5% vs. 7,2%). Os dados mais recentes do Estudo de Turim mostram que em 2003 a prevalência de diabetes manifesta foi de 4,9% em 2003. Assim, houve uma duplicação de casos em um período de 15 anos (1988-2003); na faixa etária de 65 a 74 anos, a prevalência subiu para 13% e na faixa etária > 74 anos para 14%. Estima-se também que 1,5-2% da população seja afetada por diabetes mal diagnosticada.

A fisiopatologia do diabetes é multifatorial. Além dos loci de suscetibilidade genética, muitos fatores de risco adquiridos estão envolvidos no desenvolvimento e progressão da doença. Os mais importantes são a Glicemia de Jejum Prejudicada (IFG) (odds ratio, OR = 11), a Tolerância à Glicose Prejudicada (IGT) (OR = 3,9), o peso (sobrepeso: OR = 3,4 e obesidade: OR = 9,9), a dislipidemia (OR = 1,6), hipertensão (OR = 2,3).

As complicações crônicas do diabetes podem ser divididas em vasculares e não vasculares. O risco de desenvolver complicações aumenta com a duração da hiperglicemia e geralmente se torna aparente na segunda década de hiperglicemia. As complicações vasculares são ainda subdivididas em microvasculares (retinopatia, nefropatia e neuropatia) e macrovasculares (doença arterial coronariana, doença arterial periférica, doença cerebrovascular). Em particular, a piora da função renal parece ser uma característica peculiar dos pacientes diabéticos. Estima-se que o declínio anual da taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) em adultos diabéticos seja de cerca de 2,1-2,7 ml/min.

Aspirina e diabetes A eficácia e segurança do ácido acetilsalicílico (aspirina, AAS) como agente antitrombótico foi avaliada em diferentes subconjuntos, tanto em pessoas aparentemente saudáveis ​​com baixo risco de complicações vasculares (prevenção primária) quanto em pacientes de alto risco, como aqueles com infarto do miocárdio prévio ou acidente vascular cerebral isquêmico agudo (prevenção secundária). Os pacientes diabéticos representam um grupo importante no qual o tratamento com AAS deve ser cuidadosamente considerado. A evidência de que pacientes diabéticos tipo 2 em uso de hipoglicemiantes apresentam risco cardiovascular semelhante aos não diabéticos com infarto do miocárdio prévio poderia justificar o uso de um antiplaquetário como estratégia de prevenção primária de doenças cardiovasculares. No entanto, embora existam evidências consolidadas sobre o uso de AAS para prevenção secundária em pacientes diabéticos, não há consenso sobre o uso na prevenção primária; O uso de AAS nesses pacientes fica a critério do médico.

Mecanismo de ação da aspirina. A aspirina é um agente antitrombótico eficaz que inibe a produção de tromboxano (Tx) A2 e outras prostaglandinas por meio do bloqueio da enzima ciclooxigenase (COX). Foram descritas duas isoformas de COX, a COX-1, que é amplamente expressa e que desempenha função de citoproteção gástrica, e a COX-2, expressa por estímulos externos e principalmente em células inflamatórias e imunes. Baixa dosagem de ASA pode inibir COX-1, enquanto em alta dosagem, ASA pode inibir as enzimas COX-1 e COX-2.

A ação antiplaquetária do AAS se dá via inibição específica da COX nas plaquetas, através da acetilação da serina-529 da COX-1. Essa enzima possui atividade de ciclooxigenase [convertendo o araquidonato em prostaglandina G2 (PGG2)] e peroxidase [convertendo PGG2 em PGH2, o precursor bioquímico de muitas outras prostaglandinas e Tx]. Nas plaquetas, esse efeito inibitório tem como consequência a redução da produção de prostaglandinas e TxA2, que é um forte agonista plaquetário. Esse efeito inibitório é irreversível, de modo que a agregação plaquetária mediada por TxA2 pode ser restaurada apenas por meio da síntese de novas plaquetas. Assim, após a administração do AAS, a agregação plaquetária é inibida por até 7 dias.

Em pacientes tratados com baixas doses de aspirina, o nível sérico de TxB₂ é um indicador in vivo mais confiável de inibição de COX-1 do que TxA2, devido à sua meia-vida curta e artefatos associados à ativação plaquetária ex vivo.

Ambos os níveis urinários de 11-desidro-TxB2 e 2,3-dinor-TxB2, o metabólito mais abundante de TxB2, provaram ser substitutos da ativação plaquetária. Como o 11-desidro-TxB₂ é excretado em maiores quantidades e tem meia-vida mais longa, é o marcador de escolha.

O tromboxano se liga ao receptor TP, comumente encontrado em plaquetas, células musculares lisas, endotélio e vasos. Exercem função vasoconstritora dos vasos sanguíneos, agregação plaquetária e induzem os estágios iniciais da coagulação. Em particular, o Tx está envolvido na redução do fluxo sanguíneo renal e na taxa de filtração glomerular.

Dosagem ideal de aspirina. Estudos randomizados controlados por placebo demonstraram que a aspirina é eficaz como agente antitrombótico em uma dosagem variando de 50 a 1.500 mg/dia; no entanto, a eficácia clínica a longo prazo requer dosagem diária de 50 a 100 mg/dia.

Patrono et al. avaliaram uma relação entre a dose de aspirina e os níveis de TxB2. Este estudo mostrou que uma única dose de 100 mg da droga foi capaz de reduzir em 98% a concentração dos níveis séricos de Tx durante a primeira hora. Doses únicas de 100-400 mg foram capazes de reduzir de 94-98% após 24 e 48 horas, com uma taxa de inibição de até 90-92% em 72 horas. Os Tx séricos diminuíram para níveis normais após um período compatível com a meia-vida plaquetária. Mais de 90% da inibição plaquetária pode ser mantida durante um mês com a administração de 200 mg de aspirina a cada 72 horas.

Aspirina, eicosanóides e função renal Conforme relatado anteriormente, o AAS é capaz de inibir a produção de Tx pela inibição da COX; As COX estão presentes no rim na mácula densa, na medula e no interstício. Na mácula densa esta enzima parece favorecer a produção de renina (ex. restrição de sal, uso de inibidores da ECA, hipertensão renovascular).

Modelos de animais experimentais demonstraram que as COX estão envolvidas na regulação do fluxo sanguíneo renal. Em particular, em um modelo animal murino, após a administração de inibidores de COX, como aspirina e celecoxib, observou-se melhora no fluxo plasmático renal e na TFGe, sugerindo um papel do Tx na progressão do dano renal.

No entanto, dados sobre a relação entre aspirina e função renal em humanos não estão disponíveis. Em um trabalho recente que incluiu uma grande coorte de 800 pacientes com fibrilação atrial não valvular, o uso de aspirina foi associado a uma redução na progressão da eGFR <45 ml/min durante 2 anos de seguimento. Em particular, os pacientes que não receberam aspirina tiveram uma incidência de TFG <45 ml/min de 15% versus 5% daqueles tratados com aspirina 100 mg/dia. Além disso, os níveis basais de excreção urinária de TxB2 correlacionaram-se inversamente com o uso de aspirina e com a diminuição da eGFR no seguimento.